老年食管癌患者外周血血管內皮生長因子的表達及其對放療效果的影響

蘇寶安　蔡文杰　李艾恩

(泉州市第一醫院放療科，福建　泉州　362000)

老年食管癌患者外周血血管內皮生長因子的表達及其對放療效果的影響

蘇寶安蔡文杰李艾恩

(泉州市第一醫院放療科，福建泉州362000)

〔摘要〕目的了解老年食管癌患者外周血血管內皮生長因子(VEGF)的表達情況，分析VEGF對放療效果的影響。方法118例老年食管癌患者為觀察組，42例健康體檢者為對照組，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測老年食管癌患者血清VEGF表達水平。EORTC QLQ-C30量表評價不同VEGF表達水平食管癌患者的生存質量。結果老年食管癌患者血清VEGF表達水平較健康對照組顯著增高(P<0.05)，但變化水平與性別和年齡無關。發生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差異不顯著(P>0.05)。血清VEGF濃度隨分化程度加劇、臨床分期的進展和浸潤深度加深明顯增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴結轉移和遠處轉移的患者VEGF明顯高于無淋巴結轉移和遠處轉移患者(P<0.01)。放療前和治療中40 Gy時，VEGF>118.43 ng/L患者EORTC QLQ-C30量表指標與VEGF≤118.43 ng/L差異無統計學意義(P>0.05)。治療結束及治療后3、6和12個月時，VEGF>118.43 ng/L患者軀體功能和社會功能及總體健康狀況明顯低于VEGF≤118.43 ng/L，而疲乏、惡心嘔吐和疼痛等癥狀方面則明顯增高(P<0.01)，但其他無統計學差異(P>0.05)。結論老年食管癌患者血清VEGF表達水平顯著增高，VEGF高表達負性影響放療效果。

〔關鍵詞〕食管癌；血管內皮生長因子；放療

食管癌占全部惡性腫瘤死亡因素的21.8%，屬全球第九大惡性疾病，以侵襲性強、致死性高為主要臨床特點〔1〕。流行病學調查表明，我國是食管癌發病率占全世界食管癌患者的1/2以上。近年來，雖然在食管癌的診斷和治療上取得了很大成就，但放療后期生存率依然不令人滿意，預后也較差〔2〕。血管內皮生長因子(VEGF)主要起促進血管生成的作用，一些文獻資料指出VEGF與食管癌的血管浸潤、淋巴結轉移及生存顯著相關，是食管癌的獨立預后因素之一，雖然關于食管癌中VEGF的表達已有一些研究報道〔3，4〕。本文觀察老年食管癌患者VEGF的表達情況及VEGF對放療效果的影響。

1資料與方法

1.1一般資料2008年9月至2012年8月本院放療科118例老年食管癌患者，其中男65例，年齡61～82歲，平均(70.8±6.1)歲；女53例，年齡60～79歲，平均(72.1±9.4)歲。納入標準：①均行食管鏡、鋇餐造影及胸部CT掃描和腹部超聲波檢查，經細胞學或病理學證實均為食管鱗癌〔5〕；②年齡≥60歲；③肝、腎、心和肺及血常規等方面的基本功能正常；④Karnofsky功能狀態(KPS)評分≥70分，預計生存期≥4個月。排除標準：①生命體征不穩定；②心血管病變和腦血管疾??；③風濕、類風濕等自身免疫性疾??；④外傷史和近期實施手術史；⑤有精神疾病史。頸段、胸上、中和下段食管癌病例分別為27例、33例、41例和17例。高分化、中分化、低分化鱗癌分別為50例、43例和25例。臨床分期Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期和Ⅳ期分別為10例、20例、35例、42例和11例。同時選取年齡、性別等一般資料具有可比性的42例同期本院健康體檢者作為對照組。對照組內鏡下食管、胃十二指腸未見異常，無消化道及其他器質性病變，家族中無腫瘤史。均簽署知情同意書。

1.2放療策略采用真空袋體位固定、CT模擬定位設計后三維治療計劃系統設計放療計劃。參考劑量點位于大體腫瘤體積(GTV)中心，總劑量計劃靶體積(PTV)1 60 Gy和PTV2 50 Gy，分次劑量2.0 Gy，1次/d，5次/w，參考劑量的95%等劑量曲線覆蓋≤50 Gy；全肺V20≤30%，V30≤20%。V20和V30分別為接受20 Gy和30 Gy照射的肺體積占肺總體積百分比。

1.3樣本采集治療前清晨空腹抽取食管癌患者靜脈血液5 ml，37℃溫箱放置1 h，然后置于4℃冰箱過夜，3 000 r/min離心10 min，收集血清置于4℃，用于VEGF檢測分析。

1.4血清VEGF表達水平檢測采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測各組血清VEGF水平，操作步驟按照VEGF試劑盒說明書進行，試劑盒為Bender Med Systems產品。

1.5隨訪調查按照血清VEGF濃度均值將老年食管癌患者分為兩組，即≤均值組和>均值組，采用EORTC QLQ-C30生存質量評估表調查治療前、治療中40 Gy時和治療結束及治療后3、6和12個月時的生存質量情況〔6〕。

1.6統計學方法采用SPSS19.0統計軟件進行t檢驗。

2結果

2.1老年食管癌患者血清VEGF表達水平與健康對照組相比，老年食管癌患者血清VEGF表達水平顯著增高(P<0.05)。老年食管癌患者男性和女性血清VEGF表達水平均明顯高于男性和女性對照組(t=6.836、8.544，均P=0.000)，但兩組男性和女性VEGF水平差異不明顯(P>0.05)。同樣的，60～69歲、70～79歲和80～82歲三個年齡段老年食管癌患者血清VEGF表達水平顯著高于對照組(t=7.501、6.909、8.912，均P=0.000)，同時兩組三個年齡段之間VEGF水平差異不明顯(P>0.05)。見表1。

2.2老年食管癌患者不同臨床及病理指標與血清VEGF表達水平的關系老年食管癌發生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差異無統計學意義(P>0.05)。老年食管癌患者血清VEGF濃度隨分化程度加劇、臨床分期的進展和浸潤深度加深明顯增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴結轉移和遠處轉移的老年食管癌患者VEGF水平明顯高于無淋巴結轉移和遠處轉移患者(P<0.01)。見表2。

2.3VEGF表達對老年食管癌患者放療效果的影響以血清VEGF平均表達水平為分界，分為≤118.43 ng/L和>118.43 ng/L，兩組分別為57例、61例，以評價VEGF表達對老年食管癌患者放療效果的影響。放療前和治療中40 Gy時，>118.43 ng/L組功能子量表、總體健康狀況子量表和癥狀子量表各項評價指標雖然差于≤118.43 ng/L組，但兩組差異不明顯(P>0.05)。功能和總體健康狀況方面，治療結束及治療后3、6和12個月時角色功能、情緒功能和認知功能兩組無統計學差異(P>0.05)，>118.43 ng/L組軀體功能和社會功能及總體健康狀況明顯低于≤118.43 ng/L組，而疲乏、惡心嘔吐和疼痛等癥狀方面則明顯增高(P<0.01)。見表3。

表1　觀察組和對照組血清VEGF表達水平

與對照組比較：1)P<0.001

表2　食管癌不同臨床及病理指標與血清VEGF

表3　放療前后EORTC QLQ-C30功能子量表、總體健康狀況子量及癥狀子量表情況比較±s)

與≤118.43 ng/L比較:1)P<0.05

3討論

體內實驗證實VEGF具有維持血管的基本滲透功能和正常的血管密度，保證在血管內外的正常轉運營養物質等生物學功能〔7〕。VEGF在正常黏膜組織中很少表達或有少量表達，但在腫瘤組織中常表現出高表達狀態，是新近被證實和鑒定在腫瘤血管發生中起重要作用的內源性血管發生因子。當腫瘤生長至直徑≥1 mm時，進一步生長就需要新生血管生成。腫瘤血管新生在惡性腫瘤的生長及轉移中起重要作用。因此，腫瘤組織中VEGF表達被認為是乳腺癌等癌癥的獨立預后因素。

研究顯示，食管鱗狀細胞癌組織中VEGF陽性表達為74%，其表達與腫瘤細胞惡性程度和疾病進展有關〔8〕。多種腫瘤患者的血液、尿液、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液中都能檢測到VEGF，但國內針對VEGF基因表達與食管癌的關系尚未進入系統的研究階段，VEGF表達的大部分研究集中于癌癥組織中，而僅有部分學者關注血清中VEGF表達〔9〕。研究證實了手術和化療能夠降低食管癌患者血清VEGF水平，在一定程度上反映食管癌的分期和患者的預后〔10〕。本研究發現，VEGF的表達與臨床分期、腫瘤組織分化程度、淋巴結轉移及腫瘤浸潤等有密切相關性。因此，血清VEGF水平監測可以作為食管癌的治療和預后判斷中重要項目之一。

臨床上用于治療食管癌的主要方法有手術治療及放射治療、化療藥物治療、經內鏡治療在內的非手術治療等。近年來強調手術與放療、化療相結合的綜合治療方法〔11〕。醫生根據食管癌患者的臨床分型、分期、病變的部位、一般情況及有無轉移來決定是否手術、放療、化療或綜合治療。老年患者群體中，年齡相關的變化和并發癥急劇增加，個體間生理功能狀態差異較大，提示他們屬于異質性群體〔12〕。1986年，EORTC首次發開發面向腫瘤患者的核心量表，其中以QLQ-C30量表應用最為廣泛〔13〕，該量表能客觀反映放療患者的近期生存質量。以VEGF為靶點的抗腫瘤血管形成是提高食管癌放療敏感性的新手段〔14〕。目前，一些學者正在進行以VEGF/VEGF受體(R)信號傳導通路為靶點、結合放療的研究，包括①VEGF與VEGFR抗體；②突變型VEGFR基因；③利用交叉免疫反應對腫瘤血管內皮細胞攻擊；④反義VEGF基因。

4參考文獻

1鮑啟德，劉敏，孫李凌，等.食管癌放療前后血清血管內皮生長因子水平的變化〔J〕.腫瘤基礎與臨床，2015；28(1)：9-11.

2Mai RQ，Huang B，Shen L，etal.Genotype distribution of human papillomavirus in women with abnormal cervical cytology in an esophageal carcinoma high incidence area of China〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014；15(12)：4945-50.

3汪洋，李小秋，何少琴，等.血管內皮生長因子和微血管密度在食管癌中的臨床意義〔J〕.中國腫瘤臨床，2004；31(15)：848-53.

4王確，周儒白，田李星，等.血管內皮生長因子與食管癌預后相關性的Meta分析〔J〕.中國循證醫學雜志，2013；13(5)：553-9.

5中國非手術治療食管癌臨床分期專家小組.非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案)〔J〕.中華放射腫瘤雜志，2010；19(3)：11-3.

6Aaronson NK，Ahmedzai S，Bergman B，etal.The European organizaiton for research and treatment of cancer QLQ-30：a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology〔J〕.J Natl Cancer Inst，1993；85(5)：365-76.

7李健，唐芙愛，牛正先，等.食管癌患者血清血管內皮生長因子水平的初步研究〔J〕.免疫學雜志，1999；15(4)：287.

8張洪珍，段昕波，劉國魁，等.食管癌Survivin、血管內皮生長因子蛋白表達及其臨床意義〔J〕.河北醫科大學學報，2007；28(1)：5-8.

9許運龍，汪毅.食管癌血清和尿液中血管內皮生長因子水平的變化及其意義〔J〕.中華腫瘤雜志，2001；23(5)：393-4.

10Wallner G，Ciechański A，Dabrowski A，etal.Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in patients with squamous cell oesophageal cancer〔J〕.Folia Histochem Cytobiol，2001；39(Suppl 2)：122-3.

11許潔，賀曉，李秀敏.不同治療方式對食管癌患者生存質量影響的研究進展〔J〕.護士進修雜志，2012；27(20)：1840-2.

12殷洪濤，鄂明艷.老年食管癌的放療及放化綜合治療的研究進展〔J〕.實用腫瘤學雜志，2009；23(3)：272-4.

13Sullivan M.Measuring quality of life.A new general and a new tumor specific formulary for evaluation and planning〔J〕.Lakartidningen，1994；91(13)：1340-1.

14Zhang L，Sun J，Zhang JQ，etal.Expression and significance of molecular biomarkers in esophageal carcinoma in different nationalities patients in Xinjiang〔J〕.Genet Mol Res，2014；13(3)：5413-25.

〔2014-11-27修回〕

(編輯苑云杰)

基金項目：泉州市科技計劃項目(No.2009Z45)

〔中圖分類號〕R473.73

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2694-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.057

第一作者：蘇寶安(1973-)，男，主治醫師，主要從事腫瘤放射治療的研究。