塞來昔布膠囊的處方工藝篩選及穩定性研究

鄭家晴，董旭，王冬青，李后濤，王愛霞，付成業山東齊都藥業有限公司，山東淄博　255400

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塞來昔布膠囊的處方工藝篩選及穩定性研究

鄭家晴，董旭，王冬青，李后濤，王愛霞，付成業
山東齊都藥業有限公司，山東淄博255400

［摘要］目的優化塞來昔布膠囊的處方工藝，并做穩定性考察試驗。方法通過與原研品（西樂葆）溶出行為比較優化處方工藝；以有關物質、含量和溶出度為指標，通過加速試驗和長期試驗并與參比制劑進行對比試驗考察膠囊劑的質量。結果確定的處方采用D90為10 μm的原料，1%交聯羧甲基纖維素鈉，2%十二烷基硫酸鈉；放大生產的三批樣品的加速、長期試驗樣品合格且結果穩定。結論優化處方與原研品溶出行為一致，自制的膠囊劑質量穩定可控。

［關鍵詞］塞來昔布；處方篩選；溶出曲線；相似因子f2；穩定性

塞來昔布是一類非甾體抗炎藥，具有獨特的作用機制即特異性地抑制環氧化酶-2（COX-2）［1］。GD Searle公司開發的塞來昔布膠囊（celecoxib/Celedrex）于1999年1月1日在美國首次上市，用于緩解關節炎相關疼痛。2000年12月12日，塞來昔布膠囊（西樂葆）在我國批準進口上市。

目前，國家食品藥品監督管理總局正逐步開展藥品一致性評價，特別對于口服仿制藥要求嚴格以原研藥為對照，目的是解決國內眾多仿制藥質量參差不齊的問題。該試驗在前期處方工藝研究的基礎上，以自制制劑與參比制劑溶出曲線的相似因子（f2）為考察指標，進一步來優化自制制劑的處方及工藝，并通過加速試驗和長期試驗，與原研制劑進行對比試驗考察藥品質量。

1　儀器與試藥

BPQ-100氣流粉碎機（上海化三粉體設備有限公司）；HLSG-30P全自動高效混合制粒機（浙江明天制藥機械有限公司）；202型電熱恒溫鼓風干燥箱（山東濰坊精密醫療器械有限公司）；FZB-150粉碎整粒機（溫州市制藥設備廠）；HS-25三維混合機（丹東市制藥機械有限公司）；Z40F膠囊充填機（淄博伊馬新華制藥設備有限公司）；電子天平（賽多利斯科學儀器（北京）有限公司）；高效液相色譜儀（安捷倫公司）。

表3　中試三批制劑溶出度比較匯總

塞來昔布（印度Dr reddy’S）；參比制劑（輝瑞制藥有限公司，規格：0.2 g，批號：BK12CCEE052）；乳糖（DMV International）；十二烷基硫酸鈉（安徽山河藥用輔料有限公司）；聚維酮K30（遼寧奧達制藥有限公司）；交聯羧甲基纖維素鈉（FMC biopolymer）；硬脂酸鎂（聊城阿華制藥有限公司）；明膠空心膠囊（山西廣生膠囊有限公司）塞來昔布對照品（純度99.9%），塞來昔布雜質A（純度100.0%），塞來昔布雜質B（純度100.0%），塞來昔布雜質OMe（純度99.5%）。

2方法與結果

2.1處方工藝篩選

影響本制劑質量的因素主要有原料粒度、崩解劑、潤濕劑的用量。根據原研專利選擇溶出介質為1%SDS+ pH12磷酸鹽緩沖液介質，以f2值為評價指標［3］，采用單因素法優化原料的粒度選擇，交聯羧甲基纖維素鈉的用量和SDS的用量。

2.1.1原料粒度的篩選由EMEA關于塞來昔布審評報告SCIENTIFIC DISCUSSION［4］可知，本品屬于BCSⅡ類，即低溶解性高通透性藥物，原料藥顆粒的大小影響生物利用度。采用不同粒徑的原料藥（D90約90μm、約50μm、約10μm）制劑，考察溶出情況。照2.1項下制備膠囊，比較三種不同粒徑原料藥的制劑在pH12+1%SDS介質中溶出與原研品溶出相似因子，結果見表1、圖1。

表1　自制制劑的溶出度（介質：pH12+1%SDS）

圖1　自制制劑與原研制劑的溶出曲線

可見以不同粒徑的原料藥制成制劑，粒徑越小溶出越快。其中，以粒徑為10μm的溶出最快且與原研相似。最終選定粒徑D（90）約10μm作為原料藥的粒徑范圍。

2.1.2崩解劑的用量參照《藥用輔料手冊》［5］，考察崩解劑的用量比例設為1%、2%和3%時對溶出的影響。照2.1項下制備制劑，崩解劑用量不同的制劑在pH12+1% SDS介質中溶出度，崩解劑的用量比例為1%、2%和3%對應的相似因子為76，69，70。由實驗結果可知，當增加交聯羧甲基纖維素鈉的用量后，溶出度并沒有明顯的提高；而當崩解劑的用量為1%時，自制制劑與原研制劑最為相似，所以確定崩解劑的用量為1%。

2.1.3潤濕劑的用量照“2.1”項下方法制備膠囊，分別考察不同用量（0%、1%、2%、3%）的十二烷基硫酸鈉對溶出的影響。與原研相似因子分別為55，60，81，76，可知，在pH12.0+1%溶出介質中，用量為2%與3%十二烷基硫酸鈉制劑的溶出行為相差不大，當十二烷基硫酸鈉的用量為2%時，與原研制劑溶出更為相似，同時遵循盡量少的添加潤濕劑的原則，所以選擇十二烷基硫酸鈉的用量為2%。

表4　加速試驗結果

表5　長期試驗結果

2.1.4處方確定通過單因素試驗篩選塞來昔布膠囊的處方，最終確定自制處方工藝。處方組成見表2。

表2　塞來昔布膠囊的確定處方

將處方量的塞來昔布、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30投入制粒機中，干混5 min，再加入十二烷基硫酸鈉的水溶液，制粒3 min。顆粒于60℃烘干，干顆粒經粉碎整粒機整粒，加入硬脂酸鎂，于混合機中總混8 min。裝膠囊。

2.2穩定性考察

照2.1.4項下的處方，車間平行進行3批中試生產（批號為ZS06001、ZS06002、ZS06003），每批80000粒。分別測定3批自制制劑與參比制劑在溶出介質中的溶出曲線，并計算二者的f2值。結果見表3。同時進行這三批穩定性試驗。

2.2.1加速試驗在溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）%的條件下，進行自制三批、原研制劑進行加速試驗考察，分別于第3、6個月末取樣檢驗，對其性狀、有關物質、溶出度、含量測定等項目進行考察。結果見表4。自制制劑與原研制劑在0～6個月考察期間，各時間點結果均符合規定。有關物質、含量均沒有明顯變化，加速6月時自制制劑的溶出度略有降低，但也符合標準，說明放置的環境對膠囊質量還是會有影響。

2.2.2長期試驗根據藥物穩定性試驗指導原則規定的條件和方法，在溫度（25±2）℃，相對濕度（60±10）%的條件下，進行自制三批制劑進行長期試驗考察，分別于第3、6、9、12個月末取樣檢驗，對其性狀、有關物質、溶出度、含量測定等項目進行考察。結果見表5。性狀、含量、有關物質、溶出度均沒有明顯變化。

3　討論

該研究在前期預試驗的基礎上，采用單因素試驗以自制片與參比制劑溶出曲線的f2值為考察指標，優化了原料粒度，崩解劑及潤濕劑的用量。由于塞來昔布屬于BCSⅡ類，原料的粒度對制劑的溶出影響非常大，因此采取溶出行為比較的方法確定了原料的粒度。崩解的快慢直接影響溶出的速度，但也不是崩解劑的用量越大越好。潤濕劑的加入量也直接影響著溶出度，同理潤濕劑也應該在一個合理的用量范圍內。

加速試驗持續到6個月有關物質及含量的結果基本沒有變化，溶出度略有降低說明塞來昔布膠囊還是受溫度和濕度的影響。長期試驗中，6個月的各項結果均符合規定沒有明顯變化。綜上所述，自制的塞來昔布膠囊采用輔料均為常規輔料，且在安全用量范圍內，工藝簡單，工藝無特殊要求，且自制塞來昔布膠囊與原研制劑溶出行為一致，有同樣的質量穩定性。

［參考文獻］

［1］傅得興，武秀忠.特異性環氧酶-2抑制劑塞來昔布［J］.中國新藥雜志，2000，6（9）：377-379.

［2］Searle Pfizer. CELEBREXTM（celecoxib capsules）說明書. ［EB/OL］. http：//www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1998/20998lbl.pdf

［3］謝沐風.溶出曲線相似性的評價方法［J］.中國醫藥工業雜志，2009，40（4）：308-310

［4］EMEA. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. ［EB/OL］.http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Summary _for_the_ public/human/000466/ WC 5000 44631.pdf

［5］鄭俊民.藥用輔料手冊［M］.北京：化學工業出版社，2005：129-131，372-377.

The Preparation and Stability of Celecoxib Capsules

ZHENG Jia-qing，DONG Xu，WANG Dong-qing，LI Hou-tao，WANG Ai-xia，FU Cheng-ye Sshandong Qi Du Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zibo，Shandong Province，255400 China

［Abstract］Objective To optimize the prescription process of celecoxib capsules，and inspected the stability. Methods By comparing the dissolution behavior of the self-made celecoxib capsules and reference product（Celebrex）optimize the prescription process. By the related substances，content and dissolution of celecoxib capsules inspected quality of capsule. Results The optimal preparation contained raw materials（D90≦10μm），1%carboxymethyl cellulose sodium，and 2%SDS. The test results of accelerated long-term test were qualified and stable. Conclusion The results showed that dissolution behavior of optimizated prescription were similar with that of Celebrex. And the self-made capsule is stable and controllable in quality.

［Key words］Celecoxib；Selected formulation；Dissolution curve；Similarity factor；stability

［中圖分類號］R94

［文獻標識碼］A

［文章編號］1672-5654（2016）02（a）-0168-04

DOI：10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.04.168

［作者簡介］鄭家晴（1965.8-），男，山東博山人，高級工程師，本科，從事藥物研究。

收稿日期：（2015-11-06）