基因概念內涵的充填過程

梁愈

文件編號： 1003 - 7586（2016）06 - 0005 - 03

從基因概念的提出到基因內容的充填，經歷了漫長的探索過程，傾注了眾多生物學家的心血。

1 基因概念的提出

1866年，孟德爾發表了關于豌豆雜交實驗的論文，將控制生物性狀的物質賦予了一個新的名字，即“遺傳因子”。孟德爾認為一個遺傳因子決定著一種性狀；“使兩個植株能相互區別的性狀，歸根到底決定于因子的不同組成和不同的組合；這些因子以動態的相互作用方式存在于它們的起源細胞中”；生物的性狀通過遺傳因子從親代傳遞給子代。遺傳因子概念是孟德爾在進行大量實驗的基礎上，對實驗材料進行統計分析，采取假說—演繹法提出的。遺傳因子使孟德爾發現了遺傳的兩大定律，為遺傳學的建立奠定了理論基礎。

1865年，孟德爾以《植物雜交實驗》為題，在布隆自然科學學會上介紹了實驗過程和結果，但其研究成果被完全忽視了。載有孟德爾新發現的布隆學會會刊被寄往115個圖書館。孟德爾得到這篇文章的復印件后，寄了一份給達爾文。可惜的是達爾文連看也沒有看一眼。孟德爾又將文章寄給知名的植物學家克爾納和內格里，也沒有引起克爾納的關注。內格里與孟德爾保持了一段時間的通信，孟德爾在給內格里的第二封信中，建議內格里重復一下自己的實驗，并將豌豆種子寄過去，但內格里沒有做這個實驗。內格爾在1884年出版的關于進化與遺傳的著作中，沒有提到孟德爾，這是因為他主張和支持融合遺傳的理論。

直至1900年，3位植物學家德弗里斯、柯倫斯和切爾馬克在幾個月內，先后發表文章稱，他們發現了重要的遺傳規律，但在查閱文獻時發現，19世紀60年代孟德爾已經發表了該定律。

孟德爾的理論為什么會被埋沒了35年呢？主要原因在于，一些科學家認為孟德爾的理論過于抽象，與實際脫節，沒有物質基礎。美國遺傳學家摩爾根最初也是反對孟德爾學說的，他認為孟德爾學說缺乏實驗證據，甚至懷疑等位基因分離理論，因為沒有什么機制可以解釋相對性狀的分離。

1909年，丹麥遺傳學家約翰遜提出了用“基因”取代孟德爾的“遺傳因子”。約翰遜認為，遺傳因子或因子不屬于科學術語，不夠準確。“基因”便于與其他的詞結合起來，表達近代孟德爾法則由研究者們所涉及的配子中的“單位因子”“要素”或“alleles”。不僅如此，為了把遺傳的原因與效應分開，1911年，約翰遜又提出了基因型和表現型的概念。約翰遜用“基因型”一詞，用來描述受精卵中全套基因及其表達生物性狀的全部能力；用“表現型”一詞來描述基因外在作用的結果，這兩個術語很快就被科學界普遍采用。基因型是自然選擇的基礎，基因型中的變化是永久性的，它們能夠遺傳下去。表現型的變化反映了環境因素的作用，并非是永久性的。基因型與表現型的區別，有助于研究者弄清哪些變異是可遺傳的，哪些變異是不能遺傳的。約翰遜雖然提出了基因的概念，但他認為，基因只是一個說明問題的符號、計算單位、統計單位。約翰遜說：“不再考慮基因是一種器官樣的、有獨立生活和類似性質的小體的概念，會導致這一概念的假設必須完全忘掉”。1917年，美國遺傳學家戈式米特批評了遺傳學家對基因過分謹慎的態度，戈式米特說：“我們認為對待問題的這種心智態度，是約翰遜對基因的本質采取了不可知論的結果，這樣就使我們產生了某種神秘的崇敬心情，對基因的世俗屬性的觀點表示深惡痛絕。”約翰遜雖提出了基因的概念，但并不承認基因的物質性，使人們對基因的認識帶上了神秘的色彩，甚至使自己也滑向了唯心主義，這是可悲的。孟德爾和約翰遜的共同點是都提出了一個概念、一個符號，將基因的形式和內容分離開來。他們的不同在于，孟德爾并未否定基因的物質性，而約翰遜認為基因是不可知的，屬于一種非物質的東西。

2 對遺傳物質的探索

什么是遺傳物質？這個問題困擾了科學家很長時間。1883年，德國遺傳學家魏斯曼預言：“遺傳物質是具有特定分子結構的化合物”。在證實脫氧核糖核酸是遺傳物質之前，遺傳學家已經認識到，作為遺傳物質至少應當具備三個特點：① 攜帶遺傳信息；② 能夠自我復制，使子代和親代保持相對的穩定性和連續性；③ 能夠產生可遺傳的變異，使生物與環境相適應。要想知道基因是什么，就必須研究染色體，分析染色體上什么物質攜帶遺傳信息。這項工作難度很大，因為細胞核本身很小，很難將染色體分離出來。盡管如此，科學家仍然成功地將染色體上的物質分離出來，得出其基本成分是核酸和蛋白質，并且證實這兩種物質都是高分子有機化合物。1900年前后，遺傳學家認為：核酸不是遺傳物質，因為核酸較蛋白質的結構簡單，不可能在遺傳以及受精卵的發育過程中發揮作用。再者，細胞有絲分裂過程中，只有染色質濃縮時才能著色。1909年，植物細胞學家特拉斯布格說：染色體本身不可能是遺傳物質，因為它隨后就脫離了染色體形態，而且在細胞核中，其含量也因發育階段不同而變化。1920年，美國遺傳學家戈爾什米特指出：“如果按照習慣認為染色體中的核素是遺傳物質，那么就決不可能有某種化學概念能夠解釋它的多種多樣效應”。染色體的主要成分是蛋白質和核酸，那么兩者誰才是遺傳物質呢？1868年，瑞士化學家米歇爾從傷員繃帶上的化膿細胞中，分離出一種酸性物質，這種酸含有大量的氮和磷。后來，米歇爾又從鮭魚精子的頭部，分離出含有酸性的化合物，并取名為“核素”，后來改稱“核酸”。1879年，德國生物學家柯塞爾發現，核素是蛋白質和核酸的復合物。他經過十多年的研究，搞清了核酸的基本成分，但在當時并沒有被人們普遍接受。1909年，美籍俄國生物化學家萊文發現，酵母中的核酸含有核糖。1929年，萊文發現動物胸腺嘧啶細胞中的核酸含有脫氧核糖，并把以前發現的核糖稱作核糖核酸，把后來發現的核酸稱作脫氧核糖核酸。1923年，細胞化學家福爾根證明，DNA是染色體的主要成分之一。一些間接證據表明，DNA儲藏著遺傳信息。比如，細胞內絕大多數的DNA位于染色體上，每一個細胞DNA的含量與染色體的倍數有著精確的對應關系，二倍體生物的體細胞中，DNA含量總是同種生物單倍體的兩倍。另外，DNA比蛋白質和RNA更加穩定。這些都暗示著DNA是遺傳物質，但還不能被證明。

1928年，英國醫生格里菲斯用肺炎雙球菌感染小鼠時發現，肺炎雙球菌有兩種類型：光滑型和粗糙型。粗糙型的菌體無莢膜、無毒性，一般不會使小鼠致病；光滑型有莢膜、有毒性、致病性強。莢膜的化學成分是葡萄糖和葡萄糖醛酸的復合物，能夠抵抗某些生物體的吞噬，使細菌在宿主體內大量繁殖而致機體生病。肺炎雙球菌又分為RⅠ、RⅡ、RⅢ和SⅠ、SⅡ、SⅢ等不同的菌體。格里菲斯用RⅡ和SⅢ作為實驗材料，把SⅢ型注入小鼠體內，結果使小鼠患肺炎而死亡；將RⅡ注入小鼠體內，小鼠不患病。經過加熱處理的SⅢ型肺炎雙球菌，注入小鼠體內后也不致病。但將經過加熱處理的SⅢ型肺炎雙球菌與RⅡ型肺炎雙球菌混合注入小鼠體內，卻使小鼠患病死亡。從死亡小鼠的血液中可以分離出大量有活性的SⅢ型的肺炎雙球菌，小鼠體內的這種SⅢ型肺炎雙球菌含有SⅢ型的多糖莢膜，證明無莢膜的R型肺炎雙球菌突變成為了有莢膜的S型。格里菲斯對此現象的解釋是：經過熱處理、已經被殺死的S型細菌，可以使那些活著的R型細菌發生轉化，使它們恢復野生型所具有的合成莢膜的能力。格里菲斯發現了肺炎雙球菌的轉化現象，但不能解釋轉化的原因。

1944年，美國生物學家艾弗里及其同事通過體外轉化實驗，弄清了轉化的本質。艾弗里重復了格里菲斯的實驗，并用生物化學的方法證明轉化的因子是DNA，而不是蛋白質、RNA和多糖。他分別做四個正實驗和四個負實驗：將SⅢ型的細菌殺死，然后分離出DNA、RNA、蛋白質和多糖莢膜，把這四種物質分別加進RⅡ型菌株，經培養后，只有加進SⅢ型菌DNA的RⅡ型菌株發生轉化，產生RⅡ型和SⅢ型的細菌；與此同時，還用不同的酶，處理提取物以觀察實驗的影響。這樣，艾弗里第一次證明了DNA是轉化因子，即DNA是遺傳物質。盡管艾弗里的實驗很嚴謹，但其他科學家認為這一結論有以下疑點。

① 認為生物的遺傳與染色體上的蛋白質有關。蛋白質與核酸相比，蛋白質作為遺傳物質的可能性更大。這是因為，組成蛋白質的氨基酸有20種，這20種氨基酸的不同排列組合，是一個巨大的天文數字，可儲存更多的遺傳信息。DNA分子量小，只有4種堿基，不同的DNA之間的差異很小；

② 在轉化過程中，DNA提取的不夠純，可能帶入蛋白質分子，其他科學家認為是蛋白質完成了轉化的功能；

③ DNA雖然是轉化因子，但可能DNA只對莢膜的形成有作用，而不是遺傳信息的載體。1952年，美國生物學家赫爾希和蔡斯分別用同位素35S和32P來標記T2噬菌體的蛋白質外殼和核心DNA。當T2噬菌體被35S標記后，將其與大腸桿菌混合幾分鐘，用攪拌器攪拌被感染了噬菌體的細菌，使吸附在細胞表面的噬菌體脫落后。這時，蛋白質外殼脫落下來，沒有進入細胞中。子代噬菌體不含放射性。當噬菌體T2用32P標記后，所有放射性只在感染了噬菌體的大腸桿菌內部，表明病毒DNA進入了宿主細胞，而蛋白質外殼留在外面。合成子代T2噬菌體的DNA的遺傳信息，只存在于父代DNA中。這個實驗的結果表明，DNA才是遺傳物質，這個實驗結論很快被科學家承認。赫爾希和蔡斯的實驗證明DNA是遺傳物質，揭示了遺傳物質的化學本質，大大推動了對核酸的研究。但DNA的結構是怎樣的？在遺傳上如何發揮作用，這些還不得而知。

3 基因本質的揭開

1911年，萊文發現了兩種核酸：脫氧核糖核酸和核糖核酸。脫氧核糖核酸的堿基有腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶。核糖核酸的堿基中沒有胸腺嘧啶，而存在尿嘧啶。萊文發現了核酸的化學組成，但沒有確定四種核苷酸以什么結構形成核酸分子。1940年，英國物理學家阿斯特伯里拍攝了一些DNA的X射線衍射照片，這些照片雖然質量不高，但仍然能夠證實DNA是由一疊扁平核苷酸構成的。20世紀50年代初，由專門從事晶體結構分析的科學家組成的三個個研究小組繼承了阿斯特伯里的工作。在這三個研究小組中，第一小組沒有取得什么實質性的結果。第二小組英國科學家威爾金斯領導，制成了高度定向的DNA纖維，因此拍攝的X射線衍射照片非常清晰，進一步證實了阿斯特伯里的推斷，測出兩個相鄰核苷酸的距離是3.4埃。第三小組中有美國生物學家沃森和英國物理學家克里克。沃森在芝加哥大學動物系畢業后，從事X射線對噬菌體影響的研究工作，由于他是“信息學派”的成員，加之年輕有為，被派到英國劍橋大學卡爾迪許實驗室深造。在這里沃森與克里克密切合作。這種合作不僅是兩個人之間的合作，也是物理學與生物學之間的合作。1953年2月，第三小組在看到威爾金斯小組的照片后，立即進行了研究，幾個星期內，就從照片中發現了DNA分子的雙螺旋結構。他們的主要結論是：DNA分子結構是一個正常的螺旋。這個螺旋的直徑是20埃，沿著螺旋長度，每34埃完成一個螺距，由于兩個核苷酸的間距是3.4埃，所以，每一個螺距是由十個核苷酸組成。根據DNA分子的密度推論，這個螺旋由兩條核苷酸鏈構成，是一個雙螺旋。四種核苷酸在雙螺旋中遵循堿基互補配對原則，即胞嘧啶總是與鳥嘌呤配對，胸腺嘧啶總是與腺嘌呤配對。沃森、克里克把研究成果和威爾金斯小組提供的X射線衍射照片一起發表在1953年4月的英國《自然》雜志上。

DNA雙螺旋結構的確定，在生物學中具有劃時代的意義：① 解釋了雙螺旋所有的X射線衍數據。② 從生物學和遺傳學角度看，這個模型解釋了自催化原理。其提出了DNA分子儲存遺傳信息的機制，解釋了DNA的自我復制和轉錄。③ 根據模型可以說明，DNA分子既穩定又能突變；新模型還使人們設想DNA如何指導蛋白質分子的合成。DNA雙螺旋結構模型為進一步研究遺傳信息傳遞的規律鋪平了道路，為基因的復制、轉錄、表達和調控等方面的研究奠定了堅實的基礎，開創了分子遺傳學的新紀元。

從基因概念的提出到基因本質的揭開，經歷了八十多年的時間。從最初的一個基因符號到基因內容的一一發現，這是科學概念的形式在先，內容在后的一種科學發展模式。通過這個事實筆者得到以下啟示：① 形式先于內容，是自然科學發展中的一種常態。不僅生物學可以這樣發展，其他學科的發展也有類似情況。比如：數學中的負數和化學中的原子問題。② 形式先于內容，具有激發科學家探究精神的功能。當一個科學概念拋出后，除了一個符號外什么都沒有，這激發了人們探索其內容的求知欲，因為形式與內容密不可分。基因提出后，人們就想知道基因的本質是什么？基因是物質的還是精神的？基因在什么地方？基因的功能是什么？結構如何？它的結構和功能之間有什么關系……

參考文獻：

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