甾體類藥物的研究現狀與進展

摘 要：伴隨著微生物轉化技術的發展，甾體藥物已經成為世界上銷售額第二大的藥物，僅次于抗生素類藥物。本文從甾體激素、甾醇、強心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等類別，對近年來甾體藥物的研究現狀與進展進行綜述。

關鍵詞：微生物轉化；甾體藥物；研究進展

自然界中甾體類化合物分布廣泛，具有多種生理活性。至今為止，全球生產的甾體藥物高達400多種，其包括甾體激素類、甾體生物堿、強心苷類、甾體皂苷類等[ 1 ]。近年來，隨著甾體生物轉化技術的不斷發展，甾體藥物被廣泛應用于治療風濕、心血管、膠原性疾病、淋巴性白血病、人體器官移植、抗腫瘤、細菌性腦炎、皮膚病、內分泌失調等疾病。據統計，2011年甾體激素藥物銷售額就已高于280億美元，約占全球醫藥總銷售額的6%，成為產量第二大類藥物，僅次于抗生素[ 2 ]。本文主要對近年來國內外甾體藥物的研究發展進行綜述。

1 甾體激素類藥物

甾體激素是一類重要的活性物質，能夠維持生命、調節機體新陳代謝、促進性器官發育等。按其生理活性的不同分為三大類：蛋白同化激素、腎上腺皮質激素和性激素。目前，合成甾類激素的原料主要有膽甾醇、薯蕷皂甙元、劍麻皂甙元、澳洲茄次胺等[ 3 ]。

1.1 腎上腺皮質激素，各國藥典收錄的皮質激素類藥物種類如下

美國藥典1995年版49種，英國藥典1993年版28種，日本1991年版24種，中國1995年版19種[ 4 ]。其中相對比較安全的糖皮質激素藥物，也是臨床應用較廣的藥物是。

目前，國內地塞米松是以皂素作為起始原料，通過化學合成和生物發酵過程制得，主要生產企業有浙江仙琚制藥有限公司、上海華聯藥業有限公司和天津藥業有限公司。

1.2 性激素有三種類型：雄激素、雌激素和孕激素

它負責第二性征和副生殖器官發育，是由性腺分泌。常用的雌激素有，主要用于婦女絕經后綜合癥的曲美孕酮和雌二醇，用于口服避孕藥的乙炔雌二醇。

雄激素主要有睪酮（第一個天然雄性激素），最早由Butenandt等人1935年從雄仔牛的睪丸中提取得到，臨床上主要用于治療性機能不全所引起的疾病等[ 5 ]。

孕激素主要有：孕嗣，臨床上多用于治療黃體功能不全所引起的月經失調癥、不孕癥和先兆性流產癥等。1934年黃體酮被研究者從孕婦的尿液中分離出來，它是一種天然的孕酮類孕激素，通過對其結構的修飾改造，可得到一系列該類化合物，比如甲羥孕酮、氯地孕酮等，都是目前最常用的口服避孕藥。

1.3 蛋白同化激素是人工合成類固醇化合物

主要有17a-甲基去氧睪丸素、苯丙酸諾龍等[ 6 ]。臨床上主要用在治療嚴重負氮平衡，低蛋白血癥，及消耗性的疾病等。

2 甾醇類藥物

甾醇在自然界中存在最為廣泛。國外對甾醇的研究開發很早，國內近十多年來也開始重視，隨著微生物技術的發展和成熟，甾醇也將逐步成為合成皮質激素類藥物的原料。例如，上海有機所使用甾醇合成的4-AD和ADD替代原料薯芋皂素，用于雄激素、雌激素、同化激素等的生產，具有一定的經濟效益。

此外，從海洋生物中獲得的多羥基甾醇類化合物具有抗腫瘤、抗病毒和抗菌活性。例如Shen J-H等人分離出的三種多羥基甾醇，具有較強的抗菌活性；曾隴梅等人得到三個C-19位含有羥基的多羥基甾醇，其中的一個具有抗炎作用，類似于地塞米松活性，另外兩個對鼠類白血病細胞具有較強的細胞毒性[ 7 ]。

3 強心苷類藥物

強心苷多來自于植物（紫花洋地黃和毛花洋地黃），臨床上多用作強心劑，治療慢性心功能不全和心律失常等。強心苷除了強心作用，還可通過多種方式產生抗癌的作用[ 8 ]。早在20世紀60年代，便已經有關于強心苷類物質治療癌癥的報道；之后，Stenkvist等人將洋地黃制劑用于乳腺癌患者，發現有明顯抗腫瘤作用，且術后復發率較低[ 9 ]。在第二十一世紀初，美國FDA批準一些強心苷類藥物作為抗腫瘤藥物進行I、II期臨床試驗[ 10 ]。越來越多的臨床和研究結果表明該類藥物可能成為新型的抗腫瘤藥物。

4 甾體皂苷類藥物

大多數該類藥物具有一定的生理活性，具有抗腫瘤、治療心血管系統疾病、調免疫、抗生育等作用。甾體皂苷由甾體苷元和糖鏈連接組成，根據苷元結構的不同，主要分為三種（螺甾烷皂苷、呋甾烷皂苷和膽甾烷皂苷）。

日本科學家于19世紀90年代初，提取出一種膽甾烷類皂苷：OSW-I[ 11 ]，具有強抗癌活性，是阿霉素、紫杉醇等抗癌藥物的數十倍。在上個世紀，Kawano等人[ 12 ]自白蘆筍根中分離提取出甾體皂苷。此后報道的從蘆筍中得到的甾體皂苷大概有27種。后來，人們從白蘆筍中分離得到兩種抗菌活性極強的新的甾體皂苷：AS-1和AS-2[ 13 ]。到目前為止，已經篩選出了許多甾體皂苷類化合物，它們具有獨特生理活性，為甾體藥物的發展打下很好的基礎。

5 甾體生物堿

甾體生物堿屬于生物堿，根據結構的不同可以分為膽甾烷類生物堿和異膽甾烷類生物堿，具有多種生物活性，包括降壓作用、抗膽堿作用、抗腫瘤活性、抗幽門螺旋菌活性等。膽甾烷類生物堿多存在于茄科茄屬植物和百合科植物，異膽甾烷類的生物堿主要存在于于百合科藜蘆屬和貝母屬植物中。

統計數據顯示，從藜蘆屬植物中已分離得100余種甾體生物堿[ 14 ]，應用于降血壓、抗腫瘤等多種病癥。其中環巴胺作為潛在的抗腫瘤藥物，已引起國內外廣泛關注。目前，國外Curis公司和Genentech公司已完成了環巴胺的Ⅰ期臨床試驗。

我國天然甾體資源豐富，生產規模、產品質量已接近世界先進水平，但技術水平仍有較大的提升空間。隨著甾體生物轉化技術的發展與成熟，我國甾體藥物工業的前景必將十分廣闊。

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[14] 梁光義.藜蘆屬植物中生物堿的研究概況[J].藥學學報，1984，4：309-320.

作者簡介：

姚韌輝（1983-），女，碩士，講師，研究方向為生物制藥，近五年主持市級課題1項，參與市級課題一項，在國內外期刊發表論文3篇，參加編寫專著、教材3部。