1型糖尿病自身抗體研究進展

夏月平

[摘要] 1型糖尿病，也稱為胰島素依賴性糖尿病，各種年齡階段的人群都有所涉及，但主要是青少年和兒童。該文對1型糖尿病自身抗體當前的研究進展進行綜述，包括1型糖尿病產生原因、臨床癥狀、1型糖尿病自身抗體、抗體對1型糖尿病的檢測意義以及診斷意義，最終論述了多種抗體之間的相互關系。

[關鍵詞] 1型糖尿病；自身抗體；研究進展；診斷意義；檢測意義；相互關系

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）03（a）-0192-03

1型糖尿病（T1DM）是先是β細胞被破壞從而導致了相關的胰島功能被破壞引起的一種自身免疫性疾病。出現這種疾病的患者，一般情況下他的體液免疫和細胞免疫都不能正常工作，體液免疫表現為患者體內自身抗體的存在，主要包括抗胰島素抗體、抗絡氨酸磷酸酶抗體、抗胰島細胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體，這些異常的抗體會損害人體胰島分泌胰島素的B細胞，使其不能正常的分泌胰島素。該文針對這些自身抗體進行多方面的綜述。

1 1型糖尿病產生的原因

1型糖尿病產生可能是由于遺傳因素引起，根據現在的研究成果可以判斷遺傳缺陷是引發這種疾病的基礎。這種遺傳原因主要表現為人的第六對染色體的LHA抗原體異常。很嚴重的是這種遺傳特點是家族性的，換句話說就是，如果父母有這種疾病，那么他們的后代與正常人的后代相比出現糖尿病的概率就會大大的提高。其次，很多專家也都認為病毒感染也能引起一型糖尿病。因為，在患有這種疾病的開始一段時間往往伴有病毒感染史，而且它主要出現在病毒感染之后。比如風疹的病毒以及常見的流行性腮腺炎的病毒都有可能引起1型糖尿病[1]。

2 1型糖尿病的臨床特征

最主要的特征就是這種疾病容易發生在青少年時期和兒童時期[2]，另一個主要的并發階段就是更年期，因此這些年齡階段的人平時應該更加注意對自己保養等。它的第二個顯著特點就是發病突然、急驟，具有糖尿病的一般特征，即“三多一少”：多食、多飲、多尿、身體急劇消瘦、口渴，體重下降速度非常明顯。第三個眾所周知的特點就是均使用胰島素進行治療，所以這也就是它被稱為胰島素依賴型糖尿病的原因。

3 1型糖尿病自身抗體

3.1 抗胰島素抗體

抗胰島素分子是由51個氨基酸組成的，有兩個二硫鏈連接A、B鏈。人的胰島素與動物的胰島素是不一樣的，例如與牛的胰島素區別主要在于A8和A10兩個殘基以及B30殘基，而與豬的胰島素區別主要只在于B30殘基。抗胰島素抗體所能識別的抗原體是胰島素B鏈的B1、B2、B3殘基以及A鏈的A8到A13殘基。在人體內，免疫系統會可能會與多種形式的胰島素相互之間產生作用，但只有免疫性能最強的分子才可能是前胰島素元或者胰島素元。

人體白細胞胰島抗原、Kulmala、抗胰島素抗體三者之間存在相關性。很多研究表明，在T1DM的兒童患者中，抗胰島素抗體與DR4和DQB1*0302的位點相關。兒童在五歲以前抗胰島素抗體呈陽性的概率很高，可以達到50%之多，這種概率在一般情況下是與年齡成反比例的。而有DQA1*0301、DQB1*0302的患者兒童抗胰島素抗體呈陽性的概率很可能達到90%，ICA陽性概率高達92%。如果ICA顯示為陽性的T1DM親屬的抗胰島素抗體也為陽性，很容易發病T1DM。T1DM發生的速度與抗胰島素抗體息息相關。抗胰島素抗體滴度高的患者通常很容易發病。相關專家依據抗胰島素抗體呈現陽性的時間差異，對60例兒童患者展開了不同組別的研究，抗胰島素抗體對胰島素具有較高的親和力，這種高親和力的免疫反應速度加速了自身免疫級聯反應，這就是T1DM的產生機理。很多研究表明，抗胰島素抗體是T1DM患兒的顯著免疫標志。多數抗胰島素抗體呈現陽性的兒童的血液里存在多種胰島自身抗體，它們與T1DM有很大的關系。

3.2 抗胰島細胞抗體

在1974年，這種抗胰島細胞抗體首先被發現在胰島素依賴型糖尿病患者的血清里面。抗胰島細胞抗體實際上是一組主要針對胰島細胞內多種抗原的抗體。抗胰島細胞抗體的靶抗原到目前的研究為止依然沒有具體而且明確的闡述。它的靶抗原不只是β細胞，它的分布主要有4種形式，即：（1）胰島細胞特異；（2）β細胞特異，比如大家所熟知的胰島素就屬于這一種；（3）神經內分泌特異，例如酪氨酸磷氨酸酶、腦瘤脂和神經節苷脂；（4）HSP62。從目前的研究現狀來看，抗胰島細胞抗體的靶抗原主要有IA2和GAD。但是抗胰島細胞抗體呈現陽性、GADA、IA2A均表現為陰性的T1DM病人的一級近親屬可能出現糖尿病的概率并不高[3]。

一些病人中，抗胰島細胞抗體只是與β細胞結合，但是大多數情況下還是與4種細胞相結合，也就是α、β、δ和PP細胞。對于判斷T1DM的價值，抗胰島素細胞抗體與4種細胞結合會比只和β細胞結合的預測價值高。在T1DM新發患者人群中抗胰島細胞抗體呈現陽性的概率處于60%～90%，但是正常人群抗胰島細胞抗體呈陽性的概率只有0.5%。滴度大于20～40JDF之間，發病率極其高。而且抗胰島細胞抗體水平不穩定、有波動的患者要比持續性高低度患病率低。這種持續性的滴度高往往是與β細胞受損正相關、和C肽的水平呈現負相關。抗胰島細胞抗體與其他胰島細胞自身抗體共存的患者的患病率比只有抗胰島細胞抗體患者的高出3～5倍。大多數情況下，T1DM患者的抗胰島細胞抗體的發病不會超過2年。抗胰島細胞抗體持續性呈現陽性高于兩年的患者只占T1DM的10%。而且這部分患者一般都有其他相關的內分泌疾病。抗甲狀腺抗體類似這種類型的抗體通常有自身免疫疾病家族史，而且患者更多為女性。

到目前為止，抗胰島細胞抗體的檢測方法有間接免疫熒光法（由猴胰腺作為抗原片）。在19世紀80年代，瑞典做過一項實驗，就是為新發T1DM患者做血漿置換，把這一血漿用在JDF組織的抗胰島細胞抗體的定標試驗當中，做出了ICA的JDF單位，這一單位被廣泛應用。

3.3 抗酪氨酸磷氨酸酶抗體

這種抗體的靶抗原是T1DM患者的血清選出CDNA文庫從而獲得全新的β細胞抗原。人體的抗酪氨酸磷酸酶是I型跨膜糖蛋白，有979個氨基酸殘基，編碼基因定位在人體2q35染色體上。抗酪氨酸磷酸酶的結構含有蛋白PTP氨基酸696～979，因此這種抗體屬于受體型蛋白抗酪氨酸磷酸酶超家族。泌肽型的內分泌細胞中和神經元中的抗酪氨酸磷酸酶含量比較高，并在腫瘤（神經內分泌）中才可以被表達。有好多種因素影響T1DM患者的抗酪氨酸磷酸酶抗體呈現陽性，比如發病歷程以及所處的年齡階段等。這種抗體在T1DM新發患者的產生率比較高，在50%以上。在兒童患者中，這種抗體出現率高消退率也高，如果是成年病人，這種抗體存在的時間長但是患病概率比兒童患者要低。15歲以上的T1DM患者IA2A陽性的顯示年齡越大這種陽性的概率會變得越來越低。在抗老胺酸磷酸酶抗體陽性的直系親屬中，IA2A出現與GADA相比出現的比較晚，一旦出現就表明很有可能出現T1DM[4]，這種抗體的檢測方法有放射免疫沉淀法（標記35S）、ELISA法、RLA法。不同的方法所具有的特點不同，ELISA法的靈敏度不高，但是RLA在檢測抗酪氨酸磷酸酶抗時有很高的靈敏性。

3.4 抗谷氨酸脫羧酶抗體

GAD是γ氨基丁酸的合成酶，有抑制相關激素分泌的功能，可以促進胰島素元的合成以及調節胰島素的分泌，這種酶存在與人的大腦和胰島里面。抗谷氨酸脫羧酶是1型糖尿病的自身抗原。抗谷氨酸脫羧酶有GAD65和GAD67兩種異構體，雖然它們的編碼基因不同，但是從氨基酸水平這個角度來看它們的同源性和相似性是很高的。GAD65與1型糖尿病的主要相關抗原表位是羧基端、氨基酸末端、分子中部。

抗谷氨酸脫羧酶抗體主要出現在SMS和T1DM、APS2中[5]，在T1DM中GADA的陽性發病率為80%之高，可以持續高低度10年以上，具有很強的穩定性。與其他類型的抗體相比較，GADA與β細胞結合緩慢受損相關性比較強，其特點是出現的時間階段比較早、可持續的時間歷程長、呈現陽性的概率高、年齡的跨度相對較大，很容易的就可以預測胰島β細胞的功能，檢測容易做到標準化。

4 多種抗體對T1DM的檢測意義

4.1 抗胰島細胞抗體

在所有的抗原中，非常具有特異性的就是胰島素。很多研究人員都表明，人體內不僅僅只存在一種形式的胰島素，而是多種都可以與免疫系統產生相互作用。ZnT8是一種最新發現的抗原體，所有的基因SLC30A8都在胰腺抗原中表達，ZnT8的基因表達水平比較強，排在胰島素之后。作為T1DM的高危患者人群，1型糖尿病直系親屬的自身抗體出現陽性之后，那么發病的概率就會很高。Gardner的研究調查中表明，在抗胰島細胞抗體不低于20兒童糖尿病基金會單位的直系親屬中，每隔5年的產生糖尿病的風險概率呈遞增的趨勢，增幅達到了20%。所以直系親屬的發病率與陽性抗體的種類有很大的關系。

4.2 抗胰島素抗體

1型糖尿病母親的直系親屬是此類型疾病的特殊人群。有些臨床研究表明，嬰兒剛出生的時候抗胰島素抗體是否呈現陽性并不影響1型糖尿病母親的孩子在今后患有糖尿病的發病率。嬰兒出生時，自身抗體顯示陽性比顯示陰性的發病概率要低，這就是一種保護性作用顯示。有一項關于夫妻雙方都患有1型糖尿病的患者的長期調查發現，他們的子女抗體呈現陽性的概率與糖尿病發病的概率相反，陽性的概率越低、發病的概率就越高，這種情況的發展速度是比單方家長患有此病的速度快。

4.3 抗谷氨酸脫羧酶抗體

在普通的糖尿病篩選的過程當中，自身抗體的檢測仍然是有著重要意義的，盡管大部分1型糖尿病患者并沒有家族史。抗谷氨酸脫羧酶抗體呈現陽性實際上也是無糖尿病家族史里的一個危險性比較高的因素。抗谷氨酸脫羧酶抗體的水平與患1型糖尿病風險的概率呈正比例關系，前者水平越高，后者風險也就越高。有一篇專門針對兒童的糖尿病的調查，在一百多例兒童這種抗體顯示為陽性的案例中，有27例1型糖尿病的患者中，他們的ZnT8A、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗胰島素抗體在患者發病前的概率在60%～80%之間，其中還有一部分病人的抗谷氨酸脫羧酶抗體和抗胰島素抗體出現了轉陰的情況。

5 多種抗體對1型糖尿病的診斷意義

在T1DM患者中，種族、發病歷程、發病時所處的年齡階段很大程度上可以影響胰島自身抗體等的陽性出現概率。自身抗體的聯合檢測有單一檢測和多項檢測兩種，后者常用于T1DM的檢測中，前者的敏感性比較低。如果只存在抗胰島細胞抗體，患糖尿病的風險只有5%左右，如果多種抗體同時存在，這種發病率最高可以達到66.2%。在這種多種抗體同時存在的情況下，抗胰島細胞抗體、抗酪氨酸磷酸酶抗體或（和）抗谷氨酸脫羧酶抗體，這兩三種抗體組合在一起時患病率是最高的[6]。性別、年齡、環境、種族與基因等多種原因都可以導致1型糖尿病的患病人抗體產生陽性的現象[7]。抗谷氨酸脫羧酶抗體在1型糖尿病的新發患者中陽性的概率很高，而且很穩定。GAD65A在兒童年齡不滿10歲的男孩里面陽性概率并不高，隨著年齡增長，比較大的年齡階段比如到了青年時期等階段發病概率高達80%，而且這種年齡階段的情況下陽性與否與性別沒有關系。在我國有一部分研究人員曾做過一項調查研究，對30例患有1型糖尿病的兒童進行臨床觀察、抗體檢測。結果表明抗谷氨酸磷酸酶抗體和抗胰島細胞抗體呈現陽性的概率都可以達到40%左右，這種概率與日本的比較接近，但是要比歐美國家低很多[8]。所以說這是一個很明顯的呈陽性概率與種族有著很大的關系。抗胰島細胞抗體陽性的概率高于抗谷氨酸脫羧酶抗體，這是因為青少年在早起主要是以抗胰島細胞抗體為主，而且這種抗胰島細胞抗體與年齡呈負相關，年齡越大這種抗體越少。抗胰島細胞抗體的主要靶抗原之一就是IA-2，這種靶抗原在患者中呈陽性的概率為30%～70%之間，顯然正如前文所講抗體呈現陽性與所處的年齡階段相關。

盡管1型糖尿病的直系親屬是極易患有糖尿病的危險人員，但是這些患病的高危人員在所有的發病人群里只占了13%左右。所以有很多1型糖尿病患者并沒有此病的家族史。根據對新發病人患者的調查，IA-2A顯示陽性在所有1型糖尿病患者中通過這項調查可以發現顯示陽性的概率患病史越長，那么這種概率越低。但是抗老谷氨酸脫羧酶就沒有這一特征。抗胰島素抗體，這種類型的抗體受年齡階段的影響最大。因為有多種因素都對這一病情都有影響。如果是單一自身抗體檢測，那么這種檢測的靈敏度和所要求的特異性都不能達到滿意的效果。所以現在醫學界里基本上普遍都應用多項自身抗體檢測，這樣就大大避免了單一自身抗體檢測的風險[9-10]。

6 多種抗體之間的關系

在研究各種抗體與1型糖尿病直接關系的時候，很多的研究都表明，事實上這些抗體它們相互之間本身也存在著一定的關系，比如抗體在人體內出現的先后順序有一定的規律。根據專家的長年累積的調查數據和經驗可以發現，多種抗體之間比較，抗谷氨酸脫羧酶以及抗胰島素抗體相對而言較先出現。很多專家都對抗體做出了多方面的研究，但是對各個方面的研究，專家們都還沒有明確和統一的定論，甚至有一些結論是相互之間存在矛盾的。所以要想具體的對這些抗體之間的關系做出更統一更準確的判斷需要經過時間的沉淀讓專家進行反復的診斷與實驗，進行更進一步的深層次的研究[11-12]。

[參考文獻]

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[10] 黃瑩， 萬里凱， 陳莉紅. 聯合檢測血清GADA、ICA、IAA在糖尿病診斷和分型中的臨床意義[J]. 右江民族醫學院學報， 2013， 35（4）：512-513.

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（收稿日期：2015-12-09）