中期和局部晚期老年直腸癌輔助放化療進(jìn)展

劉文揚(yáng) 金晶

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?青年專家論壇?

中期和局部晚期老年直腸癌輔助放化療進(jìn)展

劉文揚(yáng) 金晶

劉文揚(yáng) 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。中國老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤放療專委會(huì)秘書，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)健康科普分會(huì)青年委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)放療專委會(huì)胃腸學(xué)組秘書，主要從事老年直腸癌領(lǐng)域的研究，發(fā)表SCI及核心期刊論文5篇，參與編寫或翻譯權(quán)威專業(yè)書籍兩部。

【摘要】直腸癌是我國及世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一，其中的高齡患者比例逐年增加。由于缺乏針對(duì)高齡患者的前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前高齡患者綜合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案尚待明確，相當(dāng)比例的高齡患者并未得到最佳的綜合治療。本文將主要從老年直腸癌的流行病學(xué)、治療模式，尤其是（新）輔助放化療方面，系統(tǒng)回顧現(xiàn)有資料，探討中期及局部晚期老年直腸癌的最佳治療模式。

【關(guān)鍵詞】直腸腫瘤； 治療； 老年人

隨著全球社會(huì)逐漸步入老齡化，老年腫瘤患者不斷增加。根據(jù)歐洲及美國的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，＞60%的新發(fā)癌癥及＞70%的癌癥死亡均發(fā)生在大于65歲的老年人群［1］。國家癌癥中心2015年發(fā)布的全國癌癥年報(bào)提示，基于對(duì)170萬余人群的數(shù)據(jù)，我國癌癥發(fā)病率和死亡率隨年齡逐漸增高，70～74歲組的發(fā)病率和死亡率分別高達(dá)1，153.65/10萬和854.42/10萬［2］。

一、老年直腸癌治療現(xiàn)狀概要

（一）高齡患者比例增加，學(xué)界關(guān)注日益增強(qiáng)

結(jié)直腸癌作為全球最常見的腫瘤之一，其中的高齡患者比例也非常高。歐美有大約50%的結(jié)直腸癌發(fā)生在＞70歲的老年患者中，并且占癌癥相關(guān)死亡原因的第二位［3］。與西方國家相比，我國的結(jié)直腸癌的發(fā)病年齡相對(duì)年輕，但老齡化趨勢(shì)也日趨明顯，90年代的平均發(fā)病年齡已達(dá)59.7歲［4］。

盡管老年患者在腫瘤患者中占有相當(dāng)大的比例，但是前瞻性臨床研究中老年患者納入比例偏低。美國國立衛(wèi)生研究院對(duì)其開展的全國協(xié)作組研究的人群統(tǒng)計(jì)顯示，30到64歲，65到74歲以及75以上各年齡段的患者入組比例分別為3.0%，1.3% 和0.5%［5］。鑒于老年腫瘤患者人群目前缺乏具有針對(duì)性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，歐洲和我國均成立了專門的老年腫瘤治療學(xué)會(huì)，推動(dòng)老年腫瘤的臨床研究開展。美國癌癥學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）也專門撰文呼吁加強(qiáng)對(duì)老年腫瘤的循證醫(yī)學(xué)研究［1］。總體來講，老年腫瘤的治療比年輕患者所涉及的因素更為復(fù)雜，不確定性更大［6］，因此，歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）和國際老年腫瘤學(xué)會(huì)（International Society of Geriatric Oncology，SIOG）有針對(duì)性地圍繞老年腫瘤患者診治中多個(gè)維度的內(nèi)容，制定了相關(guān)指南，比如患者綜合情況的篩查和評(píng)估［7］，治療策略的最佳依據(jù)以及開展臨床研究的方向［8］，尤其針對(duì)結(jié)直腸癌制定了專病指南，并持續(xù)更新［3，9］。

（二）手術(shù)是老年直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)根治手段，但需要全面的術(shù)前評(píng)估

經(jīng)過仔細(xì)評(píng)估和篩選的高齡腫瘤患者可接受與年輕人類似的標(biāo)準(zhǔn)根治性手術(shù)，并取得令人滿意的治療效果，但仍然不能忽視高齡，尤其是合并癥，對(duì)于治療耐受性的影響［9］。Colorectal Cancer Collaborative Group于2000年發(fā)表了一篇綜述，共納入28項(xiàng)獨(dú)立研究，得到的結(jié)論為，盡管老年患者術(shù)后各項(xiàng)并發(fā)癥的發(fā)生比例高于年輕患者，但術(shù)后死亡率在各年齡組間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在接受了根治性手術(shù)的患者中，各年齡組間的癌癥相關(guān)死亡率并沒有顯著性的差異［10］。多項(xiàng)回顧性的研究結(jié)果也與此類似［11］。但Rutten等［12］于2008年對(duì)荷蘭西南地區(qū)數(shù)據(jù)庫及荷蘭全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）研究的數(shù)據(jù)分析顯示，TME手術(shù)技術(shù)的應(yīng)用沒有改善老年直腸癌患者的總生存，主要原因在于老年患者的術(shù)后死亡率高于年輕患者，75歲以上的患者TME術(shù)后60天內(nèi)死亡率是小于75歲者的3.6倍（14% vs 9%，P＜0.0001）。2013年，Kiran等［13］通過對(duì)美國10750例70歲以上的老年直腸癌患者進(jìn)行多因素回歸分析，建立了可較為準(zhǔn)確預(yù)測手術(shù)后30天內(nèi)死亡率的列線圖模型（C指數(shù)=0.89），模型包含的因素主要有：年齡、麻醉風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、術(shù)前白蛋白水平、功能依賴性、腎衰和急診手術(shù)等。因此，雖然不能簡單地給予老年患者姑息治療，但術(shù)前如何利用篩查和評(píng)估工具［7，13］，選擇合適的患者，制定合理的術(shù)式，降低手術(shù)相關(guān)死亡，卻需要進(jìn)一步研究。

（三）老年直腸癌患者綜合治療規(guī)范性欠佳，根治手術(shù)和（新）輔助性放化療應(yīng)用偏少

來自加拿大和荷蘭的兩項(xiàng)大規(guī)模人群研究提示，高齡是結(jié)直腸癌的一項(xiàng)預(yù)后不良因素［14-15］，但更多的證據(jù)提示，高齡帶來的身體狀況惡化可能僅僅起到一部分作用，與年輕人相比，老年患者所接受的治療不夠規(guī)范，很可能降低了療效。Townsley等［14］對(duì)加拿大安大略省的人群登記研究顯示，年齡＞70歲是結(jié)直腸癌患者無法接受標(biāo)準(zhǔn)治療的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因素。

基于一系列隨機(jī)研究和薈萃分析的結(jié)果，對(duì)于T3-4/N+的直腸癌，術(shù)前同步放化療（chemoradiation，CRT）顯示出比術(shù)前單純放療更好的局部療效，與術(shù)后同步放化相比，則具有更好的局部控制和更小的毒副反應(yīng)，因而術(shù)前CRT加TME手術(shù)為首選治療模式［16-19］。在ESMO的直腸癌個(gè)體化治療指南中［20］，對(duì)于局部晚期直腸癌，即直腸系膜環(huán)周切緣（circumferential resection margin）陽性/直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）+或者cT4），要求采用術(shù)前CRT；對(duì)于中期直腸癌（即可切除的腫瘤，MRF-），降期并不是非常迫切，則術(shù)前CRT，術(shù)前短程放療（preoperative short-course radiation therapy，SCPRT）均可選用。但相關(guān)經(jīng)典研究的平均入組年齡分別為63和68歲［17-18，21-23］，明顯低于中位發(fā)病年齡。老年直腸癌患者的診療缺乏高級(jí)別證據(jù)，直接造成該人群接受標(biāo)準(zhǔn)綜合治療的比例偏低。

手術(shù)作為直腸癌的根治性治療手段，在老年患者中應(yīng)用比例較年輕患者低。英國一項(xiàng)納入47455例結(jié)直腸患者的人群研究顯示，75歲以上的患者較75歲以下者接受手術(shù)比例更低（81% vs 88%，P＜0.001），但是需要急診手術(shù)的比例更高（P＜0.001）以及姑息手術(shù)（7.7% vs 6.6%，P＜0.001）的比例更高［24］。另外一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析納入了28項(xiàng)研究，總共34194例老年結(jié)直腸癌患者，其結(jié)果表明，隨著年齡增長，接受根治性手術(shù)的比例不斷下降。在＜65歲人群中，根治術(shù)比例高達(dá)76%，而在＞85歲時(shí)，該比例則下降到67%［10］。

就（新）輔助治療而言，高齡造成的偏倚問題則更加顯著。美國一項(xiàng)納入4706例患者的人群研究顯示，在年齡小于55歲的患者中，有78%接受了標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療，而75歲～79歲年齡組的患者中，則僅有47%［25］。

二、中期和局部晚期老年直腸癌（新）輔助放化療進(jìn)展

（一）老年直腸癌患者對(duì)單純（新）輔助放療的耐受性和療效良好

當(dāng)前的研究證據(jù)普遍表明，老年患者對(duì)單純放射治療耐受較好。早在1990年，Stockholm臨床研究的第一階結(jié)果顯示，術(shù)前短程放療（5×5 Gy）增加了75歲以上老年患者的死亡率。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，死亡率的升高主要與放療照射野過大有關(guān)，將兩野大野照射改為四野箱式照射，就可以明顯降低術(shù)后死亡率（兩野：8% vs 四野：2%）［26］。1997年，Pignon等［27］對(duì)9項(xiàng)RCT研究進(jìn)行分析顯示，與年輕患者相比，老年腫瘤患者進(jìn)行盆腔放療的早期和晚期毒性并未顯著提高。2006年Shahir等［28］通過荷蘭的人群數(shù)據(jù)回顧性分析了455名60歲以上直腸癌患者，多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡超過70歲，合并癥以及術(shù)前放療會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率；但術(shù)前放療并未顯著影響總生存。2007年，Rutten等［29］將1990到2002年荷蘭西南地區(qū)腫瘤中心登記的共4567例患者和1996年到2000年參加TME臨床研究的1861例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年患者的術(shù)前放療（5×5 Gy）療效優(yōu)于年輕患者。在TME研究中，術(shù)前放療不僅降低了75歲以上老年患者的局部復(fù)發(fā)（5.4% vs 14%，P=0.02），而且降低了遠(yuǎn)轉(zhuǎn)（5年無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存81% vs 69%，P=0.07），提高了腫瘤專項(xiàng)生存（5年腫瘤專項(xiàng)生存，81% vs 66%，P=0.03）。而在年輕人中則僅僅提高了局部控制。但由于老年患者并發(fā)癥明顯高于年輕患者，術(shù)后6月內(nèi)死亡率明顯高于年輕人（TME研究組，14% vs 3.3%，P＜0.0001），因而5年總生存并未得到提高（術(shù)前放療組 vs 單純手術(shù)組，48% vs 43%， P=0.27），但術(shù)后死亡率的增加并非由于術(shù)前放療引起（TME研究組術(shù)前放療組 vs 單純手術(shù)，17% vs 12%，P=0.27），而是與手術(shù)本身相關(guān)。為了更好地排除混雜因素的影響，2013年，Maas等［30］在2002年～2004年荷蘭人群數(shù)據(jù)中隨機(jī)抽取了單純手術(shù)（N=296）或者手術(shù)聯(lián)合術(shù)前短程放療（N=346）的75歲以上的老年直腸癌患者（分期pT2-T3，N0-2，M0）進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前短程放療進(jìn)一步降低了局部復(fù)發(fā)率（2% vs 6%，P=0.002），但術(shù)后并發(fā)癥增加（58% vs 42%，P＜0.0001），而30天死亡率兩組相同（8%）。與無合并癥的患者相比，術(shù)后并發(fā)癥和30天死亡率增加僅見于存在嚴(yán)重合并癥（如COPD、糖尿病和腦血管病等）的患者（58%和10% vs 43% 和3%）。另外一些小樣本回顧性研究的結(jié)論也提示，老年患者對(duì)放療具有較好的耐受性，療效與年輕患者相仿［11，31-32］。

鑒于上述結(jié)果，以及近期兩項(xiàng)針對(duì)術(shù)前短程放療后延遲手術(shù)的研究，提示老年患者如果無法耐受長程同步放化，也可選擇術(shù)前短程放療加延遲手術(shù)的方案。2012年發(fā)表的一項(xiàng)瑞典直腸癌人群登記研究，納入112例患者，因腫瘤無法切除或者合并癥，均接受了術(shù)前短程放療，但未行即刻及手術(shù)，而是放療結(jié)束間隔4周以后進(jìn)行手術(shù)［33］。療效方面，原發(fā)灶，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和環(huán)周切緣均明顯降期。74%的患者在磁共振影像上腫瘤縮小，病理完全緩解率為8%。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為38%。該研究提示術(shù)前短程放療后延長等待時(shí)間是可行的。已經(jīng)入組完成的Stockholm III 研究則將患者分為三組，分別隨機(jī)接受術(shù)前短程放療后即刻手術(shù)，延遲4～8周手術(shù)或者長放療后延遲4～8周手術(shù)，目的在于比較不同策略的毒副作用和療效。該研究組在2010年發(fā)表的一項(xiàng)中期分析表明，放療后即刻手術(shù)有并發(fā)癥升高的趨勢(shì)，但是僅僅是在手術(shù)間隔時(shí)間超過放療結(jié)束后10天的情況下［34］。研究組新近于2015年發(fā)表的另一項(xiàng)中期分析表明，在腫瘤消退療效方面，術(shù)前短程放療后即刻手術(shù)和延遲手術(shù)相比，延遲組病理分期更早，病理完全緩解率更高（11.8% vs 1.7%，P=0.001）并且Dworak 4級(jí)腫瘤消退發(fā)生率更高（10.1% vs 1.7%；P＜0.001）。環(huán)周切緣陽性少見（6.3%），并且兩組之間沒有差別［35］。因此，對(duì)于腫瘤分期為cT3 MRF+或者cT4或者“側(cè)方淋巴結(jié)”陽性但無法耐受術(shù)前CRT的老年患者，ESMO結(jié)直腸癌個(gè)體化治療指南將短程放療加延遲手術(shù)推薦為這部分患者的首選方案［20］。

（二）術(shù)前同步放化在局部晚期老年直腸癌中的應(yīng)用

相對(duì)于單純放療，術(shù)前CRT的治療副反應(yīng)明顯增加。Ceelen等［36］人的薈萃分析顯示，pre-CRT組的III/IV級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率為14.9%，而單純放療組僅有5.1%（OR：1.68～10，P=0.002），但分析同時(shí)顯示，多數(shù)化療引起的副反應(yīng)均可以通過對(duì)癥治療緩解，而圍手術(shù)期死亡率、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及吻合口瘺發(fā)生率等在同步放化療組中并未顯著增高。但上述研究的結(jié)果仍主要基于年輕患者，由于老年人往往伴有合并癥等影響治療耐受性的因素，并且在治療意愿上，對(duì)于局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯比年輕人容忍度更高［9］。因此，關(guān)于術(shù)前同步放化療在老年直腸癌治療中的作用，目前缺乏專門的RCT研究，結(jié)論尚有一定爭議，而且，將來也不太可能開展類似的RCT研究。因此，我們僅能從人群數(shù)據(jù)和薈萃分析中尋找相關(guān)證據(jù)。

2002年，Neugut等［37］對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫1992～1996年間的1807名≥65歲的II/III期直腸癌患者進(jìn)行的分析顯示，37%的患者接受了放療和化療綜合治療，綜合治療顯著延長了III期直腸癌患者的生存（RR：0.71，95%CI：0.56～0.90），而II期患者并未從綜合治療中獲益。但該研究未區(qū)分同步放化和放療后序貫化療兩種模式。2007年，Martijn等［38］發(fā)表的一項(xiàng)綜述，納入了9項(xiàng)RCT和10個(gè)人群樣本研究，其結(jié)論顯示，應(yīng)盡可能給予所有患者最佳治療，無論年齡，即應(yīng)給予可切除患者短程放療，給予局部晚期患者長程同步放化療。在毒性方面，其結(jié)論認(rèn)為，采用現(xiàn)代的先進(jìn)放療技術(shù)和較小的靶區(qū)，老年人和年輕人并無區(qū)別。除非患者的狀況無法耐受綜合治療。2008年，Dobie等［39］對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫1992～1999年間的2886名≥65歲II/III期直腸癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)老年患者接受放化綜合治療的比例較前提高，達(dá)到45.4%。并且，該研究進(jìn)一步區(qū)分了放化療結(jié)合的模式，其中完成了放療和化療綜合治療的患者有95%接受了同步放化治療，III期患者接受同步放化的比例高于II期，并且完成率也更高，放療，化療，放化綜合治療在III期和II期患者中分別為96.6%，68.2%，67.5% 和91.5%，9.8%，47.6%。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，對(duì)于完成了完整的放療和化療療程的患者，II期（相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）：0.74；95%CI，0.54～0.97）和III期（RR：0.80；95%CI，0.65～0.96）均有調(diào)整后的5年腫瘤相關(guān)死亡率降低。但上述研究在分析中未區(qū)別術(shù)前放化療與術(shù)后放化療。

隨著術(shù)前CRT應(yīng)用的逐漸增多，近期有兩項(xiàng)比較重要的研究專門探討了術(shù)前CRT在老年直腸癌中的應(yīng)用。法國ACCORD12/PRODIGE 2臨床研究將患者隨機(jī)分組接受45 Gy/25次放療同步卡培他濱單藥化療或者50 Gy/25次放療同步卡培他濱加奧沙利鉑雙藥化療［40］。2014年該研究組發(fā)表了針對(duì)老年患者（年齡≥70 歲）耐受性的擴(kuò)展研究［41］。與70歲以下的患者相比，老年患者未完成放療的比例更高（4.2 % vs 1.4 % ，P=0.03）。化療完成率無明顯差異。老年患者中3～4級(jí)毒性發(fā)生率更高（25.6 % vs 15.8 %，P=0.01），接受手術(shù)者更少（95.8 % vs 99 %，P=0.008）。2015年新近發(fā)表的一項(xiàng)加拿大多中心回顧性研究，共納入了2005到2012年的1172例接受術(shù)前同步放化療的直腸癌患者，其中295（25%）例年齡≥ 70歲，通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，與年輕患者相比，年齡超過70歲并未影響無疾病生存（disease free survival，DFS）（HR：0.93，95%CI，0.68～1.26，P=0.63），腫瘤專項(xiàng)生存（tumor specific survival，TSS）（HR：0.81，95%CI，0.46～1.41，P=0.45），以及總生存（overall survival，OS）（HR：1.28，95%CI，0.88～1.86，P=0.20）。將年齡作為連續(xù)變量分析時(shí)，年齡并不影響DFS（HR：1.00，95%CI，0.99～1.02，P=0.49）或者TSS（HR：1.002，95%CI，0.98～1.02，P=0.88），但與總生存降低相關(guān)（HR：1.02，95%CI，1.00～1.03，P=0.04）［42］。

基于上述研究結(jié)果及臨床實(shí)踐，2015年更新的老年結(jié)直腸患者SIOG專家治療共識(shí)中已將術(shù)前放療推薦應(yīng)用于老年患者中，對(duì)于cT3 MRF+和cT4等局部晚期的患者，指南推薦術(shù)前CRT［9］。

綜上，對(duì)于老年直腸癌的治療，雖然高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)目前仍然缺乏，但基于上述多項(xiàng)數(shù)據(jù)龐大的人群研究，前瞻性研究的亞組分析，以及納入多個(gè)高質(zhì)量RCT的薈萃研究等證據(jù)，我們認(rèn)為，應(yīng)盡可能給予高齡患者標(biāo)準(zhǔn)綜合治療，即可切除的患者行術(shù)前短程放療或者術(shù)前CRT，不可切除的患者行術(shù)前CRT。當(dāng)然，通過療前充分而專業(yè)的評(píng)估，在治療并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)過高時(shí)也應(yīng)降低治療強(qiáng)度。由于入組的偏倚，目前的RCT結(jié)果很難代表老年患者的實(shí)際治療情況，因此，如何選擇恰當(dāng)?shù)幕颊撸o予最佳的治療，是今后的前瞻性臨床研究亟待解決的問題。

參 考 文 獻(xiàn)

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胃穿孔疾病屬于臨床常見疾病,該疾病和人類生活飲食習(xí)慣之間存在密切聯(lián)系。由于人們生活方式逐漸開始發(fā)生轉(zhuǎn)變,因此胃穿孔疾病發(fā)生概率逐年提升。在胃穿孔疾病治療中,多采用手術(shù)方式進(jìn)行治療,不同手術(shù)方法產(chǎn)生的治療效果也不一樣。本文主要選取本院2017年4月至2018年1月收治的64例急性胃穿孔患者為研究案例。分析胃大部分切除術(shù)和單純修補(bǔ)術(shù)臨床治療效果,具體內(nèi)容如下。

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（本文編輯：楊明）

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Treatment advance of （neo） adjuvant chemoradiation for the elderly intermediate and locally advanced rectal cancer patients

Liu Wenyang， Jin Jing. Department of Radiotherapy， Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100021， China Corresponding author: Jin Jing， Email: jingjin1025@163.com

【Abstract】Rectal cancer is one of the most commonly diagnosed cancers in China and worldwide，with an increasing trend in the proportion of elderly patients. However， as the prospective evidence designed specifically for treating this population is sparse， and the treatment algorithms for these patients become controversial， it is clear that a significant percentage of elderly rectal cancer patients has been treated less than optimally. This paper provides overviews of the recent data on epidemiology， treatment modality， especially （neo） adjuvant chemoradiation in the treatment of older rectal cancer patients， and to discuss the optimal treatment algorithm for the intermediate and locally advanced rectal cancer in the elderly.

【Key words】Rectal neoplasms； Therapy； Elderly

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.05

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81272510）

作者單位：100021 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科

通信作者：金晶，Email：jingjin1025@163.com

收稿日期：（2016-1-17）