注射用七葉皂苷鈉不良反應/事件報告675例分析

吳　迪，黃　萍

(安徽省藥品不良反應監測中心，安徽 合肥　230051)

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注射用七葉皂苷鈉不良反應/事件報告675例分析

吳迪，黃萍

(安徽省藥品不良反應監測中心，安徽 合肥230051)

摘要：目的探討注射用七葉皂苷鈉不良反應/事件(ADR/ADE)發生的特點和規律。方法采用回顧性研究方法，對國家藥品不良反應監測系統安徽省數據庫中2015年1月至2015年12月的675例注射用七葉皂苷鈉不良反應報告，按患者性別與年齡、用藥劑量、發生時間、ADR累及系統-器官及不良反應轉歸等資料進行統計分析。結果675份藥品不良反應報告中，86例(12.7%)存在超最大推薦劑量用藥；74.22%不良反應發生在用藥30 min內；不良反應表現主要為過敏反應，累及系統-器官主要為皮膚及其附件損害(28.16%)、全身性損害(19.16%)和用藥部位損害(18.59%)；不良反應轉歸好轉與痊愈占99.85%。結論臨床應重視注射用七葉皂苷鈉的不良反應，加強用藥監測，確保安全用藥。

關鍵詞：七葉素;藥物副反應報告系統;藥物毒性;回顧性研究

七葉皂苷鈉是由七葉樹科植物-天師栗的干燥成熟種子娑羅子中提取得到，是一類結構相似的三萜皂苷鈉鹽[1]，七葉皂苷鈉 A和七葉皂苷鈉 B為其主要成分。七葉皂苷鈉是一種消腫抗炎藥，具有抗滲出及增加靜脈張力、消腫、抗炎和改善血液循環的作用。注射用七葉皂苷鈉臨床上主要用于各種病因引起的腦水腫、創傷或手術所致腫脹，也用于靜脈回流障礙性疾病。近年來不良反應/事件(ADR/ADE)報告逐漸增多，因此有必要對其安全性進行再評價，為臨床安全用藥提供依據。

1資料與方法

1.1資料來源檢索安徽省2015年1月至2015年12月期間上報到國家藥品不良反應監測系統數據庫中注射用七葉皂苷鈉ADR/ADE報告675例，進行統計分析總結。

1.2分析方法采用回顧性研究方法，對675例報告，按患者性別與年齡、用藥劑量、發生時間、累及系統-器官、不良反應轉歸等因素進行統計分析。

2結果

2.1性別與年齡675例報告中，男性377例(55.85%)，女性298例(44.15%)，男女比例1.27∶1，年齡最小的僅10 d，年齡最大的92歲。其中，14歲以下兒童患者10例(1.48%)，占比較小，見表1。

表1　性別與年齡分布

2.2用藥劑量藥品說明書[用法用量]項標注“成人按體質量0.1～0.4 mg·kg-1·d-1”，重癥病人可多次給藥，但一日總量不得超過20 mg。無兒童用藥劑量。對本組數據統計分析發現，675例患者中有13例超過說明書中推薦的最大劑量(0.4 mg·kg-1),有69例患者超過日最大用量20 mg。

2.3發生時間不良反應發生時間分布于不同的時間段，以30 min以內發生不良反應的病例最多，達501例，占比74.22%。不良反應發生的時間最短為首次用藥1 min,最遲為連續用藥15 d，見表2。

表2　ADR發生時間

2.4ADR累及系統-器官注射用七葉皂苷鈉不良反應表現共計877例次，最多表現為皮膚及其附件損害(247例次，28.16%)，包括瘙癢、皮疹、局部腫脹、局部皮膚反應等；其次表現較多為全身性損害(168例次，19.16%)和用藥部位損害(163例次，18.59%)，包括疼痛、寒戰、過敏反應、注射部位疼痛、輸液部位反應等,見表3。

2.5不良反應轉歸注射用七葉皂苷鈉不良反應的結果大多為好轉和痊愈，沒有死亡病例報道，見表4。

3討論

3.1性別和年齡患者性別與不良反應的發生關系不大，發生不良反應的人群主要為15周歲以上的成年人，占全部病例的98.37%，此年齡段勞動較多，創傷性水腫發生率高，使用七葉皂苷鈉治療的概率最大；其中≥45～<65歲年齡段人群最多，共284例(約42.07%)。這可能是由于中老年患者肝腎功能下降，藥物藥動學方面的改變易發生不良反應。同時，由于中老年人常有多種慢性疾病共存，往往同時服用多種藥物，且用藥時間長，藥物相互作用復雜，藥物不良反應發生率增高[2]。

表3　注射用七葉皂苷鈉累及系統-器官

表4　注射用七葉皂苷鈉不良反應結果

3.2用藥劑量本組資料中，86例(12.7%)超出說明書推薦的最大治療劑量可能是發生不良反應的主要原因之一，因此臨床使用中應嚴格按照說明書規定劑量應用。

3.3發生時間出現不良反應癥狀在用藥后的各時間段均有發生，不良反應發生最短為1 min 內，最長為連續用藥15 d后。而且表2中顯示用藥30 min內出現過敏癥狀的占74.22%，屬于速發型過敏反應，這與文獻報道的七葉皂苷鈉所致 A D R多為遲發型有區別[3]，應提示醫護人員要注意用藥30 min內患者的情況，一旦發生異常，應及時停藥，以免造成嚴重不良反應。

用藥時間在115 d內的不良反應病例占總病例的14.96%，提示有遲發型過敏發應的可能,但易被醫護人員忽略，因此建議臨床醫生警惕注射用七葉皂苷鈉的遲發性過敏反應，尤其是患者需要長時間用藥，一旦發生過敏反應，及時停藥，及時救治。

3.4不良反應臨床表現及藥品說明書情況表3數據顯示，注射用七葉皂苷鈉可引起多系統-器官的不良反應，皮膚和附件損害最為常見。臨床不良反應以疼痛(139例)、注射部位疼痛(113例)、靜脈炎(104例)、瘙癢(55例)和皮疹(50例)為主。七葉皂苷鈉不易吸收，刺激局部血管，引起手背靜脈收縮靜脈回流不暢、局部缺氧，引起疼痛。靜脈炎等靜脈損傷與藥物中的成分和微粒有關。注射用七葉皂苷鈉含有A、B、C、D 4種不同的成分[4]，文獻報道當七葉皂苷溶液的pH 7.4時靜脈炎的發生率明顯下降，其有效成分皂苷含量和穩定性影響不大[5]。同時七葉皂苷鈉在提取工藝中，具有抗原性的雜質如植物蛋白、多肽等很難完全除去[6]，易引起過敏引發靜脈炎。

根據國家食品藥品監督管理總局公布的注射用七葉皂苷鈉說明書中提示，不良反應主要為注射部位局部疼痛、腫脹，偶有過敏反應但一些呼吸系統損害如胸悶、呼吸困難；胃腸道系統損害如惡心、嘔吐；中樞及外周神經系統損害如頭暈、頭疼；心率及心律損害如心悸未在說明書中體現。

4建議

鑒于注射用七葉皂苷鈉存在的ADR/ADE，以及本組資料的統計結果，建議：(1)完善說明書相應不良反應、注意事項和警示語等相關內容；(2)本組資料顯示超劑量使用的現象普遍，建議用藥單位規范注射用七葉皂苷鈉的臨床用藥劑量和適用范圍，按照說明書的用法用量給藥；(3)重視本組資料中該藥不良反應多為速發型過敏反應，臨床醫生用藥時應密切注意30 min內ADR/ADE的發生，一旦發現問題立即停藥并作相應處理；(4)生產企業和科研單位應該繼續優化七葉皂苷鈉的提取工藝，加強質量控制，全面考慮其組分，去除無效成分和雜質，將導致不良反應的制劑因素降到最低。

參考文獻

[1]周冉，段文.七葉皂苷鈉治療脛腓骨骨折所致肢體腫脹的 Meta 分析[J].安徽醫藥，2015，19(12):2397-2400.

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[6]張喜蓮，李夢，戎萍，等.中藥注射劑兒童不良反應分析及對策[J].中國中藥雜志，2012，37(18):2807-2809.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.063

(收稿日期：2016-03-28，修回日期：2016-05-20)