動脈粥樣硬化血栓形成性腦卒中血清Lp-PLA2水平的研究

趙　培，李永輝，高　偉，霍麗靜，于悅卿，張明明，帖彥清△

(1.河北省人民醫院檢驗科，石家莊 050051；2.河北省疾病預防控制中心職業衛生職業病防治所，石家莊 050000)

?

動脈粥樣硬化血栓形成性腦卒中血清Lp-PLA2水平的研究

趙培1，李永輝2，高偉1，霍麗靜1，于悅卿1，張明明1，帖彥清1△

(1.河北省人民醫院檢驗科，石家莊 050051；2.河北省疾病預防控制中心職業衛生職業病防治所，石家莊 050000)

[摘要]目的探討動脈粥樣硬化血栓形成性(AT)腦卒中患者血清脂蛋白相關磷脂A2(Lp-PLA2)水平的變化，并探討其與腦梗死體積、神經功能缺損程度和早期預后之間的關系。方法選取于2014～2015年在河北省人民醫院就診的AT性腦卒中患者104例為研究對象(卒中組)，健康體檢者100例作為對照組，比較兩者Lp-PLA2水平的差異；并采用Pullicino公式計算腦梗死體積，采用美國國立衛生研究所腦卒中量表(NIHSS)進行腦神經功能缺損程度評估，采用日常生活活動能力評定(Barthel)指數判斷患者短期預后，比較不同腦卒中體積和不同腦神經損傷程度患者血清Lp-PLA2水平變化，以及Lp-PLA2水平對患者短期預后的影響。結果卒中組患者血清Lp-PLA2水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且與血清LDLC水平呈正相關(r=0.859，P<0.05)；卒中組患者血清Lp-PLA2水平隨腦梗死體積的增大而升高，隨腦神經功能缺損程度的增加而升高，均呈正相關(r=0.531、0.623，P<0.05)，Lp-PLA2水平高的患者短期預后較差(P<0.05)。結論AT腦卒中患者Lp-PLA2水平明顯增高，可作為判斷病情嚴重程度和短期預后的血清學指標。

[關鍵詞]動脈粥樣硬化；缺血性腦卒中；脂蛋白相關磷脂酶A2

缺血性腦卒中發病率逐年上升，具有高病死率、高致殘率、高復發率的特點，而動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是其主要病理基礎[1]。脂蛋白相關磷脂A2(Lp-PLA2)主要由動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞產生(細胞型)，并進入血液循環(分泌型)[2-3]。由于分泌型Lp-PLA2來源于AS斑塊且具有高度特異性、極低變異性，故測定分泌型Lp-PLA2可以精確定量地反映AS斑塊的炎癥反應過程[4]。研究發現，血清Lp-PLA2可能直接參與了AS不穩定斑塊的形成、發展及最終破裂的全過程。血清Lp-PLA2水平或活性可作為缺血性腦卒中風險的獨立預測因素[5]。Lp-PLA2作為一項新型的檢測項目檢測方法簡單、無需復雜設備、可操作性強，較之于MRI等檢測方法更加便于在基層醫院開展，能否通過血清Lp-PLA2的檢測來預測急性缺血性腦卒中病情的嚴重程度和短期預后還研究較少。本研究旨在探討Lp-PLA2在動脈粥樣硬化血栓形成性(AT)腦卒中患者血清中的變化，并探討其與腦梗死體積、病情嚴重程度，以及短期預后之間的關系。

1資料與方法

1.1一般資料選取于2014～2015年在河北省人民醫院就診的急性缺血性腦卒中患者，參照Han等[6]TOAST新的分型方法，確診為AT卒中的患者(104例)為研究對象(卒中組)，年齡40～86歲，平均(64.3±11.2)歲，發病48 h內住院。排除標準：腦出血、硬膜下水腫、占位性病變、外傷引起的腦損傷；心、肝、腎功能不全及腫瘤患者；自身免疫性疾病患者；近4周有感染征象或用抗菌藥物、外科手術史、外傷史者及孕婦。同期收集河北省體檢中心100例體檢人群作為對照組，年齡40～85歲，平均(63.5±10.8)歲。兩組在年齡、性別、體質量指數、血壓、吸煙史和糖尿病患病率等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。該研究經本醫院倫理委員會批準，并獲得全部研究對象的知情同意。

1.2方法

1.2.1標本采集和檢測方法患者入院24 h內采集空腹靜脈血，室溫靜置30 min，以4 000 r/min速度離心5 min，取上層血清，-80 ℃凍存。采用諾爾曼LPA2半自動比濁儀檢測血清Lp-PLA2水平(諾爾曼，批號15012201)，檢測方法為免疫比濁法；采用日立7600全自動生化分析儀檢測血清TG(和光，批號KJ345)、CHOL(和光，批號AH830)、HDLC(和光，批號KH658)、LDLC(和光，批號KH689)，檢測方法分別為CHOL(膽固醇氧化酶法)、TG(HMMPS法)、HDL(直接測定法)、LDL(直接測定法)

1.2.2分組說明腦卒中并根據Pullicino等[7]公式計算，按照腦卒中體積的大小將其分為：(1)大體積組(>15 cm3)；(2)中體積組(5～15 cm3)；(3)小體積組(<5 cm3)。根據美國國立衛生研究所腦卒中量表(NIHSS)對缺血性腦卒中進行神經功能缺損程度評估，分為輕度(<4分)、中度(4～15分)及重度(15分)3組[8]。根據日常生活活動能力評定(Barthel)指數對患者1、7、14 d的短期預后進行評估。此項評估由專業神經內科醫生完成。

2結果

2.1卒中組與對照組一般資料、生化指標和LP-PLA2水平比較 卒中組與對照組一般資料、生化指標和LP-PLA2水平比較，卒中組和對照組在LDLC、Lp-PLA2之間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2卒中組血清Lp-PLA2水平與NIHSS評分之間的關系卒中組患者根據NIHSS評分分為輕型組、中型組、重型組，血清Lp-PLA2水平輕(198.78±52.36)ng/mL、中(264.33±65.26)ng/mL、重型腦卒中(375.32±103.21)ng/mL 比較，差異有統計學意義(P<0.01)；組內兩兩比較，重型組Lp-PLA2水平高于中型組、輕型組，中型組Lp-PLA2水平高于輕型組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3腦卒中組血清Lp-PLA2水平與腦卒中體積的關系將大、中、小梗死體積3組血清Lp-PLA2水平進行比較，發現組間均存在統計學差異(P<0.01)，大體積組血清Lp-PLA2水平(403.63±100.23)ng/mL高于中(298.35±68.64)ng/mL、小體積組(209.37±79.82)ng/mL，差異有統計學意義(P<0.05)；中體積組血清Lp-PLA2水平高于小體積組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1　卒中組與對照組基線資料、生化指標和

2.4腦卒中患者不同LP-PLA2水平與短期預后之間的關系腦卒中患者按照不同LP-PLA2水平分為低水平組(<223 ng/mL)，高水平組(≥223 ng/mL)，發現LP-PLA2水平越高，Barthel指數越低，不同風險組之間差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　不同Lp-PLA2水平組Barthel指數比較

﹟：P<0.05，與低水平組比較。

2.5腦卒中患者Lp-PLA2與生化指標、病情嚴重程度和預后之間的相關性分析相關性分析發現，Lp-PLA2與LDLC、NIHSS評分、腦卒中體積呈正相關(P<0.05)，而與其他指標無相關性(P>0.05)，見表3。

表3　腦卒中組Lp-PLA2水平與各指標相關性分析

3討論

AT腦卒中是缺血性腦卒中病因學分型中最常見的類型。Lp-PLA2作為一種炎性標志物與動脈粥樣硬化發生和缺血性腦卒中的發病密切相關[9]。本研究發現，AT腦卒中患者的血清Lp-PLA2和LDLC水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；而卒中組CHOL、TG水平均高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05),這可能與兩組中均有部分人群采用了降脂藥物進行治療有關。且Lp-PLA2與LDLC水平有相關性(r=0.859，P<0.05)，這說明Lp-PLA2與LDLC的共同作用是缺血性腦卒中發生的原因之一。研究發現在人體血循環中，Lp-PLA2能夠與含apoB的LDL結合，以復合物的形式被轉運至血管內膜的易損區，隨即特異性地水解內膜下氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)分子中的氧化磷脂，生成促炎物質溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游離脂肪酸(OX-FA)[10]。這兩者能夠促進黏附分子和炎癥因子的表達，進而促進單核細胞分化為巨噬細胞。活化的巨噬細胞吞噬氧化LDL而形成泡沫細胞，大量的泡沫細胞在損傷的內皮細胞局部聚集，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

本項研究將腦卒中患者按照腦梗死體積分組后發現重度腦卒中患者的血清Lp-PLA2水平明顯高于輕中度患者，血清Lp-PLA2水平與腦卒中體積大小具有相關性(r=0.623，P<0.05)；除此之外，本研究還發現Lp-PLA2水平升高還與患者神經功能的缺損程度相關，神經功能缺損程度越嚴重，患者的血清Lp-PLA2水平越高(r=0.531，P<0.05)，這與Kara等[11]報道結果一致。本研究還對血清Lp-PLA2水平不同的患者進行了短期預后的評估，發現高水平Lp-PLA2組患者Barthel指數更低，較之于低水平Lp-PLA2組的患者短期預后更差，其機制可能為：Lp-PLA2不僅可以導致AS斑塊的形成，其介導的細胞因子還可引起斑塊基質金屬蛋白酶表達升高[12]，而后者可以降解纖維帽中的膠原纖維，導致纖維帽變薄，使粥樣斑塊變得不穩定甚至斑塊破裂。不斷增大的AS斑塊可阻塞腦動脈血管引起栓塞；不穩定的AS斑塊潰瘍、破裂、脫落形成栓子，也可引起腦動脈主干及主要分支的栓塞，從而導致栓塞部位腦組織缺血、缺氧、軟化和壞死，繼而發生急性腦卒中。有研究表明，急性腦卒中患者血清Lp-PLA2水平與頸動脈內膜中層厚度及頸動脈斑塊積分呈正相關[13]，并且在不穩定斑塊中的表達升高[14]。因此，筆者認為AS斑塊的厚度越大，不穩定AS斑塊越多，血清Lp-PLA2水平越高，斑塊阻塞顱內血管的概率增加，阻塞較大直徑血管的概率也增加，從而使梗死體積增大，相應的神經功能缺損增加，預后也越差，這與本研究結果相一致。血清Lp-PLA2水平作為預測AT腦卒中病情嚴重程度和短期預后的一項血清學指標，具有重要的臨床價值。

參考文獻

[1]Flaherty ML,Kissela B,Khoury JC,et al.Carotid artery stenosis as acauseof stroke J[J].Neuroepidemiology,2013,40(1):36-41.

[2]Cai A,Zheng D,Qiu R,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2[Lp-PLA(2)]:a novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment[J].Dis Markers,2013,34(5):323-331.

[3]Lavi S,Mcconnell JP,Rihal CS,et al.Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation:association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans[J].Circulation,2007,115(21):2715-2721.

[4]Khuseyinova N,Greven S,Rückerl R,et al.Variability of serial lipoprotein-associated phospholipase A2 measurements in post myocardial infarction patients:results from the AIRGENE Study Center Augsburg[J].Clin Chem,2008,54(1):124-130.

[5]Zalewski A,Macphee C.Role of lipoprotein-associated phospholipase A(2) in atherosclerosis - Biology,epidemiology and possible therapeutic target[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(5):923-931.

[6]Han SW,Kim SH,Lee JY,et al.A new subtype classification of ischemic stroke based on treatment and etiologic mechanism[J].Eur Neurol,2007,57(2):96-102.

[7]Pullicino P,Nelson RF,Kendall BE,et al.Small deep infarcts diagnosed on computed tomography[J].Neurology,1980,30(10):1090-1096.

[8]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中國全科醫學，2011，43(35)：4013-4017．

[9]Colley KJ,Wolfert RL,Cobble ME.Lipoprotein associated phospholipase A(2):role in atherosclerosis and utility as a biomarker for cardiovascular risk[J].EPMA J,2011,2(1):27-38.

[10]Silva IT,Mello AP,Damasceno NR.Antioxidant and inflammatory aspects of lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2):a review[J].Lipids Health Dis，2011(10):170.

[11]Kara H,Akinci M,Degirmenci S,et al.High-sensitivity C-reactive protein,lipoprotein-related phospholipase A2,and acute ischemic stroke[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2014,10(10):1451-1457.

[12]Mannheim D,Herrmann J,Versari D,et al.Enhanced expression of Lp-PLA2 and lysophosphatidylcholine in symptomatic carotid atherosclerotic plaques[J].Stroke,2008,39(5):1448-1455.

[13]陳瑞英，鄭清存，安雅臣，等．脂蛋白相關性磷脂酶A2、超敏C反應蛋白與腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的關系[J]．中國實驗診斷學，2011，15(7)：1122-1124．

[14]王少綱．脂蛋白相關磷脂酶A2與急性腦梗死的關系[J]．中國老年學雜志，2013，8(15)：3586-3588．

The research of Lp-PLA2 in patients with atherosclerosis acute ischemic stroke

Zhao Pei1,Li Yonghui2,Gao Wei1,Huo Lijing1,Yu Yueqing1,Zhang Mingming1,Tie Yangqing1△

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,HebeiPeople′sHospital,Shijiazhuang,Hebei050051,China;2.InstituteforOccpationalHealthandOccupationalDiseasePrevention,CDCofHebeiProvince,Shijiazhuang,Hebei050000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the changes of lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) in patients with atherothrombosis acute ischemic stroke and the correlation of Lp-PLA2 with cerebra infarction volume,neurologic impairment and early prognosis.MethodsA total of 104 patients with atherothrombosis acute ischemic stroke and 100 healthy people(controls) were collected.The levels of Lp-PLA2 were detected by immunoturbidimetry.The cerebral infarction volume was checked by Cranial MRI or CT.The neurological impairment degree was assessed by National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) score.The early prognosis was assessed by Barthel index.The changes of serum Lp-PLA2 levels in patients with different infarct volumes and neurologic impairment were compared,the influence of early prognosis were analysised.ResultsThe levels of serum Lp-PLA2 in the patients with atherothrombosis ischemic stroke were significantly higher than those in control group (P<0.05),and significantly correlated with the levels of serum LDLC(r=0.859，P<0.05).The levels of serum Lp-PLA2 were significantly correlated with the increasing of cerebral infarction volume and cerebral neurological impairments(r=0.531,P<0.05;r=0.623，P<0.05).The patients with higher level of Lp-PLA2 has poor prognosis(P<0.05).ConclusionThe level of Lp-PLA2 was significantly higher in patients with atherothrombosis ischemic stroke and may reflect the severity and early prognosis in patients with atherothrombosis acute ischemic stroke.

[Key words]atherosclerosis；acute ischemic stroke;lipoprotein-associated phospholipase A2

作者簡介：趙培(1980-)，主管檢驗技師，碩士，主要從事動脈粥樣硬化相關疾病的研究。△通訊作者，Tel:13932126122；E-mail:376595552@qq.com。

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.023

[中圖分類號]R446.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2233-03

(收稿日期：2016-01-11修回日期：2016-03-06)