輕度胃腸炎伴良性驚厥的研究現狀

王佩佩，趙玲玲

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·新進展·

輕度胃腸炎伴良性驚厥的研究現狀

王佩佩，趙玲玲

410013湖南省長沙市，中南大學湘雅三醫院兒科

【摘要】輕度胃腸炎伴良性驚厥(CwG)是嬰幼兒胃腸道感染后腹瀉病程中出現的一過性表現，主要特征為一次病程中多次發生驚厥，持續時間短暫，胃腸炎表現不嚴重，不伴有嚴重脫水及電解質紊亂，預后大多良好。近年來對CwG的研究主要集中在發生機制及對驚厥的有效控制。本文對CwG的研究現狀進行綜述，認為治療CwG的重點主要在于對驚厥發作的控制，推薦使用小計量利多卡因或卡馬西平控制驚厥發作，但仍無統一標準，因此需要納入樣本量較大的隨機對照研究來闡明最好的藥物治療。此外，CwG的病因尚不明確，近年來相關研究逐漸增多，但未出現突破性結果，仍有待進一步研究。增強對CwG的認識對于避免過度評估和應用不必要的抗癲癇藥物以及消除家屬對遠期并發癥的擔憂具有重要意義。

【關鍵詞】胃腸炎；驚厥；嬰幼兒

王佩佩，趙玲玲.輕度胃腸炎伴良性驚厥的研究現狀[J].中國全科醫學，2016，19(18)：2219-2222.[www.chinagp.net]

Wang PP,Zhao LL.Current research status of benign convulsions with mild gastroenteritis[J].Chinese General Practice，2016，19(18)：2219-2222.

嬰幼兒輕度胃腸炎伴良性驚厥(convulsions with mild gastroenteritis，CwG)20世紀末由日本學者提出[1]。大多學者認為，CwG是一種在胃腸炎的特殊狀態下出現的驚厥發作，而不是癲癇，也并非高熱驚厥[2-4]。目前，對于CwG的主要臨床表現和診斷有較一致的認識[1-12]，但是此病的病因、發病機制尚未明確，控制驚厥的藥物選擇仍未統一。近年來，國內關于此病的回顧性研究增多，但在藥物治療方面的研究欠缺，故本文對數據相對全面的外文文獻進行綜述，以期為提高CwG的臨床診治思路提供依據。

1CwG的病因

CwG的病因仍不清楚，大部分學者認為與感染有關，特別是病毒感染[2-12]。研究發現，CwG發病時間集中在冬春季節，相應于病毒性胃腸炎爆發的時期，提示本病的發生與病毒感染存在關聯[2-3]，推測輪狀病毒與CwG相關性較高。在本文總結的10篇外文文獻[3-12]中，共有343例患兒完善了大便輪狀病毒抗原檢測，陽性率達49.27%，其中最高的為Cusmai等[6]報道的69.23%，提示輪狀病毒與CwG的發生有關。另有研究報道，在患者血清中檢測出輪狀病毒抗體或RNA[13-14]；此外，Chen等[15]認為，諾如病毒感染與CwG有關，在其研究中，諾如病毒感染患者的驚厥發生率為29.7%，而輪狀病毒感染患者的驚厥發生率為5.0%，并推測在輪狀病毒疫苗普及后，諾如病毒將會是CwG的主要病原體。另外，在CwG患兒的大便中還檢測出腺病毒[16]、柯莎奇病毒[15]、沙坡病毒[17]等，甚至檢測出細菌(如空腸彎曲菌)[7,12]，以上為CwG病原學研究提供了新的思路。

2CwG的發病機制

部分學者提出CwG有遺傳易感性，如Sakai 等[18]報道一個6歲姐姐和4歲弟弟同時發生CwG，其父親和祖父在嬰兒時期有無熱驚厥史，故認為潛在遺傳因素可以提高CwG易感性。本文總結的10篇文獻中有9篇[4-12]記錄了326例患兒的既往史及家族史，發現這些患兒中有23例本人及104例家族直系親屬有驚厥相關病史，發生率分別為7.01%和31.90%，提示CwG可能存在遺傳易感性，但仍需進一步研究。

還有學者進行了CwG與基因突變的相關研究[19-22]。良性家族性新生兒和嬰兒驚厥與引起離子通道異常的一些基因(如KCNQ2、SCN1A和SCN2A)突變相關[23]，而CwG與嬰幼兒良性驚厥一樣，用低劑量的改變神經細胞膜離子通透性的藥物(卡馬西平)治療有效[20,24]，提示CwG可能也與基因突變相關。然而，Weng等[21]檢測12例CwG患兒的SCN1A，均未發現突變。PPRT2突變被認為與小兒驚厥、陣發性舞蹈手足徐動征、良性家族性嬰兒癲癇癥相關[22,25-26]。但Ishii等[22]報道，檢測CwG患兒的PPRT2，未發現相關基因突變。所以，對于CwG是否真的存在基因突變，尚待進一步研究。

此外，細胞因子、神經遞質在驚厥發病機制中的研究已受到廣泛重視，但主要是針對輪狀病毒感染。NSP4是一種輪狀病毒的糖基化蛋白，其通過改變腸上皮細胞內的鈣穩態，在輪狀病毒感染性胃腸炎的發病機制中起著重要作用[27]。NSP4使鈣離子內流引起腸細胞死亡，從而使細胞內的細胞因子、前列腺素、活性氧以及NSP4本身釋放[28]。此外，有學者認為NSP4具有使膜去穩定的作用[29]。由此可推論，輪狀病毒可能通過復制和誘導產生NSP4造成神經細胞膜去穩定，甚至釋放細胞內物質影響周圍細胞，而誘發CwG的驚厥發作。然而，并不是所有患兒的腦脊液中可檢測到輪狀病毒的RNA，因此這種假設是有爭議的。Yeom等[30]發現，在輪狀病毒胃腸炎患者中，發生驚厥患者的血鈣水平顯著低于無驚厥發作的患者，提示體內鈣平衡的破壞在輪狀病毒胃腸炎致驚厥發作的過程中起著顯著作用。一氧化氮(NO)是一種高擴散性、自由基性質的氣體，參與突觸傳遞及病理過程，有研究顯示，相較于化膿性腦膜炎、腦炎、高熱驚厥的患者，輪狀病毒胃腸炎伴驚厥的患兒血清及腦脊液中的NO代謝產物(NOx)均顯著升高，在一些患者中還存在IL-6和NOx的相關性，提示輪狀病毒胃腸炎伴驚厥的患兒驚厥發生可能與NO相關[31]。過量的NO是一種細胞毒性分子，可引起谷氨酸釋放增多導致驚厥[32]，因此輪狀病毒感染引起的機體循環中NSP4、NO等增加可能導致其穿過血-腦脊液屏障，誘發CwG的發作。

另有學者認為，這個年齡組的兒童中樞神經系統發育快速，提示CwG與高熱驚厥相似，不成熟大腦對驚厥的發生起著一定的作用，增加了易患性[19]。但不同于高熱驚厥，CwG的發生不伴有高熱。同時，CwG也與癲癇不同，主要表現為：(1)CwG無人類癲癇的共性，即癲癇的兩個特征(腦電圖上的癇樣放電和癲癇的臨床發作)。近年來，暫無CwG患兒腦電圖出現癇樣放電的報道。(2)雖然CwG患兒的驚厥發作同樣具有發作性、短暫性、重復性，但其重復在胃腸炎病程中出現，且不具有刻板性，發作過程中可以出現發作形式的改變，同一個患者同一病程中可出現不同形式的驚厥發作。

3CwG的臨床特征

在1995年Komori等[33]定義了CwG的特征：(1)既往健康的6個月至3歲嬰幼兒在冬季的病毒性胃腸炎病程的第1天到第5天發生無熱的短暫全身強直-陣攣性抽搐；(2)輕度脫水(脫水<5%)；(3)驚厥趨向于數天內重復發作；(4)發作間期腦電圖無癇樣放電；(5)常可檢測出大便輪狀病毒抗原；(6)其他實驗室檢查正常，包括腦脊液、血清電解質、血糖；(7)良好的預后。

3.1CwG的一般特征有學者統計CwG占同時期腹瀉患兒的2.5～3.0%[7,33]。外文文獻366例患兒中男孩162例、女孩204例，男女比為4∶5,發病年齡5～60個月(平均17.89個月)，其中高峰期在1～2歲[3-12]。Hung等[3]報道的差異最大的男女比例為1∶1.5(16∶24)，提示女孩較男孩更易發生CwG，其原因可能與樣本量較少有關。本文所納入文獻中患兒在發病過程中均有胃腸炎表現，但不嚴重，均為急性起病，以腹瀉為主，每日有3～7次水樣或稀水樣便，多的有10余次，部分伴有嘔吐，但不伴有高熱(體溫≤38 ℃)、嚴重脫水(體液損失<5%)及低鈣、低鈉、低血糖、酸中毒等[3-12]。

3.2CwG輕度胃腸炎的特征及其與驚厥發作的關系6篇文獻[3,6,8-11]詳細地描述了胃腸炎與驚厥發作的時間關系，在277例患兒中，大部分患兒驚厥發作在胃腸炎表現出現之后，主要集中在前3 d，分別為第1天52例(18.77%)、第2天60例(21.66%)、第3天81例(29.24%)，共占患兒的69.67%；11例(3.97%)患兒驚厥發作在胃腸炎表現之前12～24 h；24例(8.66%)患兒驚厥發作在胃腸炎表現出現的4 d后。

3.3CwG的臨床表現CwG患兒驚厥可為單次發作，但大多數有多次發作，本文10篇文獻[3-12]報道了366例患兒的驚厥發作次數(見表1)，其中133例(36.34%)有1次驚厥發作，163例(44.54%)有2次驚厥發作，36例(9.84%)有3次驚厥發作，34例(9.29%)有3次驚厥發作，驚厥發作次數最多的有20次[6]。CwG患兒驚厥發作持續時間較短暫，7篇文獻[6-12]共273例患兒按持續時間<5 min、5～30 min、>30 min時間段分類，其中232例(84.98%)患兒的驚厥發作持續時間<5 min，35例(12.82%)患兒的驚厥發作持續時間在5～30 min，6例(2.20%)患兒的驚厥發作持續時間>30 min，提示絕大多數患兒的驚厥發作持續時間較短。

驚厥的表現基本為全身強直-陣攣發作。366例患兒共發生了508次驚厥[3-12]，其中全身強直-陣攣發作占92.13%(468/508)，另7.87%(40/508)為部分發作或復雜性部分發作，如雙目凝視、半身發作、失神發作等。有學者報道了發作形式的轉變，可見局部發作發展轉為全身發作，例如雙目左側凝視變為全身強直-陣攣發作，表明同一患兒在一次病程中多次驚厥可有不同的發作形式[6,8]。Hung等[3]對不同年齡段CwG患兒驚厥發作次數進行分析，發現<1歲患兒驚厥發作1.5次，1～2歲患兒驚厥發作2.0次，3歲患兒驚厥發作3.0次，僅1名>3歲的患兒驚厥發作7次，最終得到不同年齡段的驚厥發作次數差異有統計學意義(P=0.036)，2歲以上患兒的驚厥發作次數高于2歲以下患兒(P=0.008)。

表1　366例CwG患兒的臨床表現

注：-表示未按本統計時間劃分統計驚厥發作持續時間或發作次數，a表示有失訪

4CwG的相關檢查

326例患兒中155例完善了顱腦影像學檢查，僅2例表現異常[4-12]，Li等[10]報道的1例顳葉顱腦間隙擴大和1例為半卵圓中心T2W1低信號。

大部分患兒腦電圖結果正常，342例患兒進行了腦電圖檢測，69例(20.18%)有異常[3-12]。Verrotti等[8]記錄了9例患兒發作時的腦電圖，其中4例起源于額部，3例起源于頂部，2例起源于枕部，后有6例逐漸泛化到全腦。例如1例部分驚厥發作持續時間為2 min的患兒，記錄了從右額部開始的放電在25 s后停止，之后一個獨立的驚厥發作時異常波形從左額部開始，隨后包含了頂部和整個左半球[8]。并記錄了驚厥形式轉變和腦電圖聯系，如記錄了1例驚厥發作持續時間為195 s的23個月的患兒的繼發性全身的局灶性癲癇發作的整個過程[8]，與其右手猛然陣攣相關的左中央-頂部有明顯的局部異常放電，在驚厥開始后20 s出現了四肢陣攣腦電圖為全腦的異常放電，在驚厥結束時有頂-枕部的局部放電出現。腦電圖異常的患兒在隨訪過程中復查腦電圖均恢復正常。

5CwG的藥物控制

常用的控制驚厥發作的藥物地西泮不推薦應用在CwG。Tanabe等[34]使用靜脈或栓劑地西泮(0.27～0.55 mg/kg,平均0.43 mg/kg)治療16例患兒，僅2例驚厥發作得到了控制，14例驚厥發作未得到控制者中3例患兒再次使用地西泮驚厥發作仍未得到控制。Okumura等[35]使用地西泮治療11例患兒，其中7例復發驚厥。Kawashima等[31]使用地西泮治療9例患兒，其中僅2例驚厥發作得到有效控制。

目前，日本研究較多的有效控制CwG發作的藥物為利多卡因[34-35]。Okumura等[35]的研究中，作為一線藥物或二線藥物的利多卡因(1～2 mg·kg-1·h-1持續24～48 h)均有效控制了患兒的驚厥發作。Tanabe等[34]也認為，利多卡因(36 mg膠帶貼或靜脈注射1 mg·kg-1·h-1)控制驚厥發作是有效的。

Ichiyama等[24]認為，有效治療CwG的藥物是卡馬西平，其膜穩定作用能降低神經細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，從而降低細胞興奮性，延長不應期，其用低劑量卡馬西平(5 mg·kg-1·d-1)控制驚厥發作的有效率為93.7%(15/16)。此外，Enoki等[36]用單一劑量水合氯醛栓劑(33.8～62.5 mg/kg,平均48.7 mg/kg)治療10例患兒驚厥發作均有效，并推薦使用≥40 mg/kg的足夠劑量的水合氯醛控制驚厥發作。Abe等[17]認為，高劑量苯巴比妥能控制驚厥發作。

6CwG的預防及預后

據最近一項研究報道，在美國，接種完整輪狀病毒疫苗的患兒在一年內的驚厥發作次數顯著減少[37]，提示輪狀病毒疫苗可以通過預防輪狀病毒感染減少CwG的發生。

10篇文獻[3-12]的平均隨訪時間均>1年，最長達4.5年，大部分患兒預后良好，16例患兒復發CwG，12例發生高熱驚厥，值得注意的是3例發展為癲癇，3例神經發育落后，臨床均表現為語言發育落后。

1982年，日本Morooka[1]首次報道輕度病毒性胃腸炎可能引發無熱驚厥，而不伴有嚴重脫水、電解質紊亂、低血糖。最近幾年，有關CwG的報道和研究逐漸增多，如中國、日本、韓國、意大利、英國、美國、西班牙、阿根廷等[3-12，13-20]。

7小結

綜上所述，治療CwG的重點主要在于對驚厥發作的控制，維持驚厥不再發作及對癥治療。目前，推薦使用小劑量利多卡因或卡馬西平控制驚厥發作，但仍無統一標準，還需要進一步納入樣本量較多的隨機對照研究來闡明最好的藥物治療。CwG的病因尚不明確，有多種可能，如病毒感染等，近年來基因、細胞、遞質等方面的研究逐漸增加，但未出現突破性結果，今后仍有待進一步研究。

作者貢獻：王佩佩進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；趙玲玲進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Morooka K.Convulsions and mild diarrhea [J].Shonika(Tokyo)，1982，23(2):131-137.

[2]Uemura N,Okumura A,Negoro T,et al.Clinical features of benign convulsions with mild gastroenteritis[J].Brain Dev，2002，24(8)：745-749.

[3]Hung JJ,Wen HY,Yen MH,et al.Rotavirus gastroenteritis associated with afebrile convulsion in children：clinical analysis of 40 cases[J].Chang Gung Med J,2003，26(9):654-659.

[4]Durá-Travé T,Yoldi-Petri ME,Gallinas-Victoriano F,et al.Infantile convulsions with mild gastroenteritis：a retrospective study of 25 patients[J].Eur J Neurol，2011，18(2):273-278.

[5]Fasheh Youssef W,Pino Ramírez R,Campistol Plana J,et al.Benign afebrile convulsions in the course of mild acute gastroenteritis[J].Pediatr Emerg Care，2011，27(11):1062-1064.

[6]Cusmai R,Jocic-Jakubi B,Cantonetti L,et al.Convulsions associated with gastroenteritis in the spectrum of benign focal epilepsies in infancy：30 cases including four cases with ictal EEG recording[J].Epileptic Disord，2010，12(4):255-261.

[8]Verrotti A,Nanni G,Agostinelli S,et al.Benign convulsions associated with mild gastroenteritis：a multicenter clinical study[J].Epilepsy Res，2011，93(2/3):107-114.

[9]Lee EH,Chung S.A comparative study of febrile and afebrile seizures associated with mild gastroenteritis[J].Brain Dev，2013，35(7):636-640.

[10]Li T,Hong S,Peng X,et al.Benign infantile convulsions associated with mild gastroenteritis：an electroclinical study of 34 patients[J].Seizure,2014，23(1):16-19.

[11]Chan CM,Chan CW,Ma CK,et al.Norovirus as cause of benign convulsion associated with gastro-enteritis[J].J Paediatr Child Health,2011，47(6):373-377.

[12]Narchi H.Benign afebrile cluster convulsions with gastroenteritis:an observational study[J].BMC Pediatr,2004(4):2.

[13]Sugata K,Taniguchi K,Yui A,et al.Analysis of rotavirus antigenemia and extraintestinal manifestations in children with rotavirus gastroenteritis[J].Pediatrics，2008，122(2):392-397.

[14]Liu B,Fujita Y,Arakawa C,et al.Detection of rotavirus RNA and antigens in serum and cerebrospinal fluid samples from diarrheic children with seizures[J].Jpn J Infect Dis，2009，62(4):279-283.

[15]Chen SY,Tsai CN,Lai MW,et al.Norovirus infection as a cause of diarrhea-associated benign infantile seizures[J].Clin Infect Dis，2009，48(7):849-855.

[16]Kawano G,Oshige K,Syutou S,et al.Benign infantile convulsions associated with mild gastroenteritis：a retrospective study of 39 cases including virological tests and efficacy of anticonvulsants[J].Brain Dev，2007，29(10):617-622.

[17]Abe T,Kobayashi M,Araki K,et al.Infantile convulsions with mild gastroenteritis[J].Brain Dev，2000，22(5):301-306.

[18]Sakai Y,Kira R,Torisu H,et al.Benign convulsion with mild gastroenteritis and benign familial infantile seizure[J].Epilepsy Res,2006，68(3):269-271.

[19]Motoyama M,Ichiyama T,Matsushige T, et al.Clinical characteristics of benign convulsions with rotavirus gastroenteritis[J].J Child Neurol，2009，24(5):557-561.

[20]Matsufuji H,Ichiyama T,Isumi H,et al.Low-dose carbamazepine therapy for benign infantile convulsions[J].Brain Dev，2005，27(8):554-557.

[21]Weng WC,Hirose S,Lee WT.Benign convulsions with mild gastroenteritis：is it associated with sodium channel gene SCN1A mutation [J].J Child Neurol，2010，25(12):1521-1524.

[22]Ishii A,Yasumoto S,Ihara Y,et al.Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy,infantile convulsions with choreoathetosis syndrome,and benign convulsions with mild gastroenteritis[J].Brain Dev,2013，35(6):524-530.

[23]Ishii A,Fukuma G,Uehara A,et al.A de novo KCNQ2 mutation detected in non-familial benign neonatal convulsions [J].Brain Dev,2009，31(1):27-33.

[24]Ichiyama T,Matsufuji H,Suenaga N,et al.Low-dose therapy with carbamazepine for convulsions associated with mild gastroenteritis[J].No To Hattatsu，2005，37(6):493-497.

[25]Specchio N,Terracciano A,Trivisano M,et al.PRRT2 is mutated in familial and non-familial benign infantile seizures[J].Eur J Paediatr Neurol,2013，17(1)：77-81.

[26]Labate A,Tarantino P,Palamara G,et al.Mutations in PRRT2 result in familial infantile seizures with heterogeneous phenotypes including febrile convulsions and probable SUDEP[J].Epilepsy Res,2013，104(3)：280-284.

[27]Díaz Y,Chemello ME,Pea F,et al.Expression of nonstructural rotavirus protein NSP4 mimics Ca2+homeostasis changes induced by rotavirus infection in cultured cells[J].J Virol，2008，82(22):11331-11343.

[28]Ruiz MC,Cohen J,Michelangeli F.Role of Ca2+in the replication and pathogenesis of rotavirus and other viral infections[J].Cell Calcium，2000，28(3):137-149.

[29]Tian P,Ball JM,Zeng CQ，et al.The rotavirus nonstructural glycoprotein NSP4 possesses membrane destabilization activity[J].J Virol，1996，70(10):6973-6981.

[30]Yeom JS,Kim YS,Park JS,et al.Role of Ca2+homeostasis disruption in rotavirus-associated seizures[J].J Child Neurol，2014，29(3):331-335.

[31]Kawashima H,Inage Y,Ogihara M,et al.Serumand cerebrospinal fluid nitrite/nitrate levels in patientswith rotavirus gastroenteritis induced convulsion[J].Life Sci，2004，74(11):1397-1405.

[32]Rodríguez-Díaz J,Banasaz M,Istrate C,et al.Role of nitric oxide during rotavirus infection[J].J Med Viro，2006，78(7):979-985.

[33]Komori H,Wada M,Eto M,et al.Benign convulsions with mild gastroenteritis：a report of 10 recent cases detailing clinical varieties[J].Brain Dev,1995，17(5):334-337.

[34]Tanabe T,Okumura A,Komatsu M,et al.Clinical trial of minimal treatment for clustering seizures in cases of convulsions with mild gastroenteritis[J].Brain Dev,2011，33(2):120-124.

[35]Okumura A,Uemura N,Negoro T,et al.Efficacy of antiepileptic drugs in patients with benign convulsions with mild gastroenteritis[J].Brain Dev，2004，26(3):164-167.

[36]Enoki H,Yokota T,Nagasaki R,et al.Single-dose chloral hydrate for benign convulsions with mild gastroenteritis[J].Epilepsia,2007，48(5):1026-1028.

[37]Payne DC,Baggs J,Zerr DM,et al.Protective association between rotavirus vaccination and childhood seizures in the year following vaccination in US children[J].Clin Infect Dis，2014，58(2):173-177.

(本文編輯：李婷婷)

Current Research Status of Benign Convulsions With Mild Gastroenteritis

WANGPei-pei,ZHAOLing-ling.

DepartmentofPediatrics,theThirdXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410013,China

【Abstract】Benign convulsions with mild gastroenteritis(CwG)is a transient performance occurring in the course of infant diarrhea after gastrointestinal tract infections.Several seizures usually occur in one course,with short duration.The manifestation of gastroenteritis is not severe and is not complicated with severe dehydration and electrolyte disturbance.Its prognosis is good in most cases.In recent years,the research of CwG usually focuses on the pathogenetic mechanism and effective control of convulsion.The study made a review of the status of research on CwG.The focus of CwG treatment now is the control on seizures,so we recommended the usage of small dosage of lidocaine or carbamazepine for the control of seizures.However,random control studies with larger sample volume should be included to define the optimum medication,for there is no uniform standard yet.Besides,the pathogenesis of CwG is still unclear；despite the increase of relevant studies,no breakthroughs appeared,thus further studies are needed.Improving the understanding of CwG is of significant importance in avoiding excessive assessment and unnecessary application of anti-epilepsy drugs and relieving the worry of family members for long-term complications.

【Key words】Gastroenteritis；Convulsions；Infants

通信作者：趙玲玲，410013湖南省長沙市，中南大學湘雅三醫院兒科；E-mail：llzhao2011@qq.com

【中圖分類號】R 573.3

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.18.022

(收稿日期：2015-10-29；修回日期：2016-02-26)