氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘療效研究

張齊，陶峰

(嘉興市第一醫院 呼吸科，浙江 嘉興 314000)

氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘療效研究

張齊Δ，陶峰

(嘉興市第一醫院 呼吸科，浙江 嘉興 314000)

目的 評估氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma，CVA)的療效。方法 收集CVA患者86例，所有患者初始均給予8周的氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療，8周后將86例患者隨機分為治療組和對照組各43例，治療組繼續用藥4周，對照組不用任何治療。比較2組患者治療前及治療后8周、12周呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)測定值、咳嗽癥狀積分。結果 2組患者治療后8周后咳嗽癥狀總積分、FENO值較治療前明顯下降(P<0.05)，12周后治療組咳嗽癥狀總積分、FENO值，均低于對照組(P<0.05)。結論 氟替卡松沙美特羅粉吸入劑可快速有效改善咳嗽變異性哮喘的咳嗽癥狀。咳嗽癥狀積分和FENO值均可作為評價CVA治療效果的監測指標，二者相比，FENO值更加有效，具有無創、簡便、安全、快速、可重復的優點。

氟替卡松沙美特羅；咳嗽變異型哮喘；呼出氣一氧化氮；咳嗽癥狀積分

咳嗽是呼吸科門診最常遇到的主訴。咳嗽變異型哮喘(CVA)是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的一特殊類型哮喘[1]。僅咳嗽而沒有呼吸困難或喘息癥狀，以夜間或凌晨干咳為主，冷空氣、油煙等多種誘發因素可使咳嗽癥狀加重。CVA表現為持續的氣道慢性炎癥和氣道高反應，患者痰液、支氣管肺泡灌洗液及支氣管粘膜組織的嗜酸粒細胞增多，且與疾病的嚴重程度相關[2]。CVA如不積極治療可發展成為典型哮喘，因此找尋有效治療藥物及監測指標，對改善疾病癥狀及預后尤為重要。吸入激素加長效β2激動劑聯合制劑(ICS+LABA)為咳嗽指南推存CVA一線治療方案[3]。咳嗽癥狀積分是評價咳嗽嚴重程度的傳統經典指標，而FENO值是評估氣道炎癥及評價抗炎癥治療反應的非侵襲性檢測新方法。本文意在評價氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘(CVA)的療效，并比較兩種疾病嚴重度評估方法的差別，以更好指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月～2015年6月間嘉興市第一醫院院呼吸科門診，診斷為CVA的患者86例，隨機分為治療組和對照組各43例，其中治療組男性22例，女性21例，年齡16～66歲，平均年齡(39.1±10.9)歲，對照組男性19例，女性24例，年齡28～66歲，平均年齡(40.2±10.1)，2組一般資料比較差異無統計學意義。本研究獲得患者知情同意，且得到本院倫理委員會批準。

所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘組制定的咳嗽變異型哮喘(CVA)診斷標準[3]：慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日間變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；支氣管舒張劑治療有效。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者初始均給予8周的氟替卡松沙美特羅粉吸入劑(葛蘭素史克制藥公司)50 μg/250 μg q12 h吸入治療，8周后將86例患者隨機分為治療組和對照組各43例，治療組繼續用原藥同劑量治療4周，觀察組不用任何治療。統計所有患者治療前及治療后8周、12周FENO值及咳嗽癥狀積分。

1.2.2 咳嗽癥狀積分：根據咳嗽的診斷與治療指南分為日間和夜間積分共4個等級：①0分：日間無咳嗽，夜間無咳嗽。②1分：日間偶有短暫咳嗽，夜間入睡時短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽；③2分：日間頻繁咳嗽，輕度影響日常生活，夜間因咳嗽輕度影響夜間睡眠；④3分：日間頻繁咳嗽，嚴重影響日常活動，夜間因咳嗽嚴重影響夜間睡眠。

1.2.3 FENO測定：使用瑞典NIOXMINO呼出氣一氧化氮測定儀，10 s模式，患者先盡量呼氣排空肺內氣體，口含緊濾器，深吸氣后平穩呼氣10 s，讀取檢測數值。檢測當天不飲酒、咖啡，不吸煙，不劇烈運動，不使用支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑等藥物，如需做肺功能排于FENO檢測后進行。

2 結果

2.1 2組CVA患者治療前后咳嗽癥狀積分比較 2組患者規律吸入氟替卡松沙美特羅粉吸入劑，8周后咳嗽癥狀總積分較治療前明顯下降(P<0.05)；2組咳嗽癥狀積分在治療前、8周時比較，差異無統計學意義，12周時治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CVA患者治療前后咳嗽癥狀積分比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組CVA患者治療前后FENO值比較 2組患者8周、12周FENO值較治療前明顯下降(P<0.05)；2組FENO值在治療前、8周時比較，差異無統計學意義，12周時治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組CVA患者治療前后FENO值比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

CVA作為哮喘的一種特殊形式，沒有喘息及哮鳴音，胸部影像檢查無異常，臨床易誤診為急慢性支氣管炎。中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組于2009年發布《咳嗽的診斷與治療指南》中明確了該病的診斷標準，確定吸入激素長效β2激動劑聯合制劑(ICS+LABA)為CVA一線治療方案[3]。本文中確診為CVA的86例患者，均規律使用氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療，治療后咳嗽癥狀積分、FENO值均顯著降低，充分證明ICS+LABA對于CVA有快速良好的治療效果。

CVA的病理生理基礎與典型哮喘一樣是氣道慢性炎癥和氣道高反應性，有持續的中央和外周氣道的嗜酸粒細胞浸潤，患者存在痰液嗜酸粒細胞增加，炎性介質增多[4]。氟替卡松沙美特羅粉吸入劑是氟替卡松和沙美特羅的復合干粉吸入劑[5]。氟替卡松是新一代吸入糖皮質激素，能有效抑制炎性細胞的趨化活化，抑制炎性細胞因子的產生釋放，提高局部抗炎因子的濃度，抑制氣道粘膜滲出，并能增強氣道平滑肌腎上腺素能β2受體的反應性。沙美特羅是一種選擇性長效β2受體激動劑，可舒張支氣管平滑肌，增強纖毛粘液清除功能，通過活化蛋白激酶作用，使糖皮質激素受體預激活而增強激素效能。氟替卡松和沙美特羅具有協同作用，可快速持久擴張氣道，控制消除氣道炎癥，降低氣道反應性，從而效緩解CVA患者的癥狀。

臨床上常有部分患者被明確診斷為CVA并使用吸入激素及長效支氣管擴張劑后，咳嗽癥狀改善，患者即自行停藥，導致咳嗽癥狀反復，有些甚至進展成為典型哮喘。指南推薦咳嗽癥狀積分作為一個簡便而且相對量化的指標，對咳嗽的嚴重程度及藥物療效進行評價，該評價方法簡單實用，但該指標不能評價氣道炎癥水平，僅以患者主觀癥狀為依據。CVA治療應以氣道炎癥控制為終點而非僅僅是癥狀控制為終點。故除找到有效的治療藥物外尚需要尋找一個實用并簡便的評價氣道炎癥的指標。

目前評估氣道炎癥的方法有：肺功能、氣道粘膜活檢、誘導痰嗜酸細胞計數、呼出氣一氧化氮(FENO)。肺功能與氣道炎癥程度關非密切相關，但炎癥變化要先于肺功能的改變，多數CVA患者肺功能正常故不能做為監測指標[5]。氣道粘膜活檢是評估氣道炎癥的金標準，但因其有創性患者的依從性較差難以開展。誘導痰分析收集下呼吸道細胞，可直接反映氣道炎癥，但其技術難度大、患者可接受度低，臨床難以開展。而近年較多的研究發現FENO與氣道炎癥呈明顯相關性[7-8]，且檢測簡便、可重復性好、無創。

FENO能較好的反映嗜酸粒細胞性炎癥，本文診斷為CVA的慢性咳嗽患者FENO值均較高，與文獻報道CVA患者FENO值顯著高于其他病因慢性咳嗽者相符[9]。伴有嗜酸粒細胞炎癥的患者糖皮質激素治療反應性好，且應用FENO測定可以間接評估激素療效[10]。本文患者經氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療8周后，咳嗽癥狀均改善，咳嗽癥狀積分和FENO值均下降，提示吸入激素加長效β2激動劑聯合制劑治療CVA療效確切。此時所有患者咳嗽癥狀基本控制，但FENO值在30左右，高于臨床截斷值25，提示氣道炎癥未完全控制。對照組患者停止治療觀察4周后咳嗽癥狀加重，咳嗽癥狀積分和FENO值上升。治療組患者繼續原藥原劑量(氟替卡松沙美特羅粉吸入劑50 μg/250 μg q12 h)治療4周咳嗽癥狀進一步改善， FENO值進一步下降。提示CVA治療如僅以咳嗽癥狀控制為終點，而不評價氣道炎癥水平，癥狀易復發或進展，故考慮應以氣道炎癥控制即FENO值降至正常水平為治療終點。

氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療CVA療效確切，可有效控制咳嗽癥狀并使反映氣道嗜酸粒細胞性炎癥水平的FENO值逐漸下降。但氟替卡松沙美特羅粉吸入劑使用中需監測FENO值，待其降至正常水平后方可停藥，否則易發生咳嗽癥狀復發或可以導致疾病進展。

[1] 蔡繡鴻.咳嗽變異型哮喘證候特征與體質特點及其發病因素研究[D].北京：北京中醫藥大學，2009.

[2] 李海蘭.咳嗽變異型哮喘肺功能特征及氣道反應性特點的分析[D].桂林：廣西醫科大學，2009.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J]，中華結核和呼吸雜志，2009，32：407-413.

[4] 席寅，賴克方等，咳嗽變異性哮喘的臨床特征及其與典型哮喘的關系[J]，中華哮喘雜志(電子版)，2011，5(3)：150-155.

[5] 羅維貴，韋楓，梁瓊，等.舒利迭聯合無創通氣治療老年慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者的療效[J].中國老年學雜志，2013，33(21)：5332-5334.

[6] Hatziagorou E, Tsanakas J.Assessment of airway inflammation with exhaled NO measurement [J].HIPPOKRATIA, 2007,11(2):51-62.

[7] 熊健.正常人呼出氣一氧化氮(FeNO)水平調查及哮喘患者FeNO不同水平與炎癥表型的相關研究[D].廣州：南方醫科大學，2013.

[8] 李瑞.哮喘患者呼出氣一氧化氮(FeNO)與氣流阻塞的相關性研究[D].廣州：南方醫科大學，2012.

[9] Sato S, Saito J, Sato Y, et al.Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough [J].Respir Med, 2008,102(10):1452-1459.

[10] 潘靜，曾健，陳敏，等.呼出氣一氧化氮檢測對咳嗽變異性哮喘糖皮質激素減量治療的價值[J].醫藥導報，2014，33(3)：331-334.

(編校：譚玲)

Clinical effect of fluticasone salmeterol powder for inhalation in treatment of patients with cough variant asthma

ZHANG QiΔ, TAO Feng

(Department of Respiration, Jiaxing First Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of seretide (fluticasone/salmeterol) in treatment of patients with cough variant asthma(CVA).Methods86 CVA patients were treated with fluticasone/salmeterol propionate 8 weeks, after 8 weeks, 86 patients were randomly assigned to treatment group and control group, each group with 43 patients, the treatment group continued medicine for 4 weeks, the control group without any treatment.The two groups of patients FENOmeasurement values, cough symptom score before treatment and after treatment for 8 weeks, 12 weeks were compared.ResultsAfter treatment for 8 weeks, cough symptom scores and FeNOin the two groups values decreased significantly compared with those before treatment(P< 0.05), 12 weeks after treatment, treatment group cough product, FeNOvalues, were lower than in control group(P< 0.05).ConclusionFluticasone salmeterol powder inhalation can effectively improve the symptoms of cough cough variant asthma.Symptom score and FENOvalue can be used as a monitoring index to evaluate the therapeutic effect of CVA, and the FENOvalue is more effective, which has the advantages of non-invasive, simple, safe, rapid and repeatable.

fluticasone/salmeterol; cough variant asthma; fractional exhaled nitric oxide; cough symptom score

張齊，通信作者，女，本科，副主任醫師，研究方向：呼吸內科，E-mail：zhangqijx@163.com。

R562.25

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.19