中藥注射劑臨床應用的不良反應發生率調查

林媛媛，楊悅

(1.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016；2.解放軍316醫院 藥劑科，北京 100091)

中藥注射劑臨床應用的不良反應發生率調查

林媛媛1,2，楊悅1Δ

(1.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016；2.解放軍316醫院 藥劑科，北京 100091)

目的 調查中藥注射劑臨床應用的不良反應發生率，為合理使用中藥注射劑提供參考。方法 選擇收治的應用各類中藥注射劑進行治療的1860例患者的臨床資料作為研究對象，調查患者不良反應發生情況，不良反應累及器官和發生不良反應的危險因素。結果 不同中藥注射劑不良反應發生情況比較，清開靈注射劑的不良發生率達到11.76%，為各類注射劑中不良率最高，其次是參麥注射劑和雙黃連注射劑。不良反應累及器官與表現情況比較，主要累及器官為皮膚及附件、循環系統，占到所有不良反應的56.15%，其余器官系統的不良反應發生率較少。未辨證施治、合并注射劑、超療程施藥和配液靜置時間過長所有差異均有統計學意義(P<0.05)，是導致不良反應發生的主要危險因素。結論 中藥注射劑發生不良反應發生率較高，范圍較廣，累及器官主要為皮膚及附件和循環系統，未辯證施治和不合理用藥是導致不良發生的危險因素，要積極預防和及時處理以減少不良反應發生率。

中藥注射劑；不良反應；發生率；回顧性研究

中藥注射劑是以中醫理論為指導，根據中醫藥方或者復方中藥應用現代醫學技術提煉出有效物質制成可供注入人體的制劑[1]。是傳統醫藥理論與現代生產工藝相結合的產物，不同于傳統中藥內服外用的給藥方式，中藥注射液主要包括通過肌肉、穴位和靜脈注射或者滴注使用的滅菌制劑，具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點，因此在臨床上得到廣泛應用[2]。近年來，隨著中藥注射劑應用的日益增多，安全性問題日漸顯露，越來越多的不良反應或事件的文獻報道出現，安全性問題成了制約中藥注射劑可持續發展的瓶頸[3]。2014年全國藥品不良不良反應監測網絡共收到中藥注射劑報告12.7萬例次，其中嚴重報告占6.7%。與2013年相比，中藥注射劑報告數量增長5.3%，高于包含所有藥物總體報告增長率[4]。中藥注射劑的不良反應主要表現為過敏樣反應、寒戰、發熱、呼吸困難等。嚴重不良反應報告主要涉及全身性損害、呼吸系統損害、皮膚及附件損害等[5]。這類不良反應或者事件導致某些注射液被停止銷售和使用，國家相關部門也加強了對中藥注射劑的再評價工作[6]。本研究選擇本院使用中藥注射劑進行治療的患者的臨床資料作為研究對象，通過回顧性分析方法分析中藥注射劑臨床應用中的不良反應發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月～2014年12月解放軍316醫院收治的應用各類中藥注射劑進行治療的1860例患者的臨床資料作為研究對象，納入標準為：①使用本研究涉及的10種中藥注射劑進行治療；②年齡大于18歲；③臨床資料完整齊全。排除標準：①肝腎功能不全患者；②年齡大于70歲以上；③精神病患者；④嚴重全身性疾病患者。

本研究共納入1860例患者，其中男性1125例、女性735例，男女比例1.53:1。年齡19～65歲、平均(57.63±10.52)歲。其中18歲以下患者387例，占比20.81%；50歲以上患者956例，占比51.40%。所有患者資料均完整詳細，每種中藥注射劑收集患者186例，患者在本院均為首次接受中藥注射劑治療。本研究研究的10種中藥注射劑分別為清開靈注射劑、參麥注射劑、雙黃連注射劑、血塞通注射劑、舒血寧注射劑、血栓通注射劑、丹參注射劑、香丹注射劑、生脈注射劑、痰熱清注射劑。

1.2 方法 采用回顧性分析方法，對所有患者資料進行整理歸納。整理患者基線資料，包括年齡、性別、婚姻狀況等。將患者用藥情況記錄，包括患者的病情狀況，使用藥物原因，用藥情況，藥物劑量，使用部位，合理用藥情況和不良反應等。其中不合理用藥的情況判定標準按照國家衛生部門發布的《中藥注射劑臨床使用基本原則(2008年12月)》[7]，結合藥物使用說明書，結合辯證施治原則進行綜合判定。不良反應判定按照不良反應因果關系進行判定，應用國家相關檢測標準和藥物因果關系判定準則，將不良反應與藥物相關性分級為可能、很可能和肯定相關，可能無關，待定和無法判定。不良反應因果關系為可能、很可能和肯定相關。不良反應發生率為不良反應例數占總數比例。對患者發生不良反應進行多因素非條件Logistic回歸分析，主要因素為性別、是否辯證施治、是否用藥不合理等。

1.3 統計學方法 數據錄入EpidataV3.02數據庫，采用雙人雙份錄入保證數據正確有效。運用SAS9.3統計軟件分析。定性資料采用率或構成比來表示，推斷性統計采用χ2檢驗。回歸分析采用多因素非條件logistic回歸分析。以P<0.05為差異具統計學意義。

2 結果

2.1 不同中藥注射劑不良反應發生情況比較 不同中藥注射劑不良反應發生情況比較，清開靈注射劑的不良發生率為11.76%，為各類注射劑中不良率最高，其次是參麥注射劑和雙黃連注射劑，其余種類不良發生率見表1。

表1 不同中藥注射劑不良反應發生情況比較

2.2 不良反應累及器官與表現情況比較 不良反應累及器官與表現情況比較，主要累及器官為皮膚及附件、循環系統，占到所有不良反應的56.15%，其余器官系統的不良反應發生率較少，見表2。

表2不良反應累及器官與表現情況比較

2.3 不良反應多因素非條件Logistic回歸模型分析 將性別、是否辨證施治、有無過敏性疾病、是否超療程施藥、是否合并注射劑、是否超劑量施藥、配液靜置時間是否過長七類主要因素作為不良反應因素納入Logistic非條件回歸模型進行分析，結果顯示除性別、過敏性疾病和超劑量施藥，其余變量的回歸分析值均為正值，且OR值均大于1，未辨證施治、合并注射劑、超療程施藥和配液靜置時間過長所有差異均有統計學意義(P<0.05)，是導致不良反應發生的主要危險因素，見表3。

表3 不良反應多因素非條件Logistic回歸模型分析

3 討論

中藥注射劑具有劑量準確、生物利用率高、藥效迅速等優點而被越來越多的臨床醫生所使用，有時候能夠取得優于西藥的治療效果。同時隨著中藥注射劑的廣泛應用，其發生不良發應的案例也日益增多[8]。對其安全性的評價成為中藥注射劑的熱點問題。本文通過回顧性分析本院進行中藥注射劑治療的1860例患者臨床資料，獲得關于10種中藥注射劑的不良反應發生情況詳細資料。結果顯示清開靈注射劑、參麥注射劑和雙黃連注射劑是本院中藥注射劑發生不良反應前三位的藥種。這一結論和2014年國家藥品不良反應監測年度報告中提及的結果相一致[9]。同時10種注射劑的不良發生率也和國內相關研究結果相符合[10-11]。

中藥注射劑的不良反應累及器官主要為皮膚及附件和循環系統，占到所有不良反應發生器官的56.15%，這與吳嘉瑞等[12]的研究相一致。不良反應發生部位最多的皮膚及附件，大多數醫生和患者可以直觀觀察到皮膚及附件發生的不良反應，因此此類不良反應的發現率會偏高。同時一些人體內部器官如肝腎系統的不良反應則較難觀察和記錄，由于其發生不良反應時間比較滯后，或者不良反應評價指征相對復雜，因而這類不良反應發生率較少。發生全身過敏反應的患者比例較大，與國內其他研究基本一致[13]。究其原因可能因為中藥注射劑中含有大分子成分，制劑本身或其輔料具有一定抗原性和半抗原性，復雜成分中可能包含易過敏的蛋白類物質等，這些都是導致全身性過敏反應發生的重要原因。在臨床應用中醫生要密切關注患者不良反應發生情況，及時進行合理化對癥治療，避免嚴重不良事件的發生。

通過對產生不良反應的多種因素進行多因素非條件Logistic回歸分析，本研究發現未辨證施治、合并注射劑、超療程施藥和配液靜置時間過長是產生不良反應的主要危險因素。本研究結果顯示除去重要注射劑本身質量問題和患者自身病情等差別，醫生對患者的治療措施是否辯證施治和用藥方法劑量影響不良反應的重要因素。醫生在使用中藥注射劑時要注意詢問患者過敏史，避免過敏性不良反應發生，按照藥品使用說明書推薦劑量、配伍說明等避免因藥物過量，同時要嚴格杜絕和其他藥品混合使用，并在聯合使用時注意空歇時間等。療程治療結束后即停止使用該類藥物以減少因過量超療程施藥產生的不良反應。

中藥注射劑的質量問題需要引起醫院、國家乃至社會的關注，醫院在采購藥品時要嚴格把控藥品質量關，規范化藥品供應商審核制度。同時醫藥生產企業要加強企業內部管理，優化藥品生產工藝和流程，提高中藥注射劑的質量控制水平，從原料到產品實行標準化控制，加快推進中藥生產規范化和現代化[14]。國家嚴格把好中藥注射劑審批關口，加強中藥注射劑生產企業管理，制定統一國家標準，監測不良反應發生，及時通報中藥注射劑不良情況發生報告。建立中藥注射劑投入市場后的再評價工作，對其生產工藝、藥物藥效、藥物經濟學等進行重新評估，淘汰劣質藥劑，保證中藥注射劑的合格生產和安全使用。

中藥注射劑發生不良反應發生率較高，范圍較廣，累及器官主要為皮膚及附件和循環系統，未辯證施治和不合理用藥是導致不良發生的危險因素，要積極預防和及時處理以減少不良反應發生率。

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(編校：譚玲)

Investigation on incidence rate of adverse reaction in clinical application of traditional Chinese medicine injection

LIN Yuan-yuan1,2, YANG Yue1Δ

(1.Shenyang Pharmaceutical University Institute of Business Administration, Shenyang 110016, China;2.Department of Pharmacy, 316 Hospital of People’s Liberation Army, Beijing 100091, China)

ObjectiveTo survey the incidence of adverse reaction induced by traditional Chinese medicine injection and provide valuable suggestion for using traditional Chinese medicine injection.MethodsClinical data of 1860 patients who were under treatment of traditional Chinese medicine injection during January 2010 to December 2014 were studied to survey adverse reaction incidence, effected system-organs and risk factors of adverse reaction.ResultsComparison of incidence adverse reaction of traditional Chinese medicine injection, Qingkailing injection adverse occurrence rate reached the highest 11.76% for all types, followed by Shenmai injection and Shuanghuanglian injection.Adverse reactions involving the organ and the performance was compared, adverse reactions mainly involved the organs for the skin and accessories, circulatory system, accounting for 56.15%, the incidence of adverse reactions of the rest of the organ system was less.Not determine the treatment based on differentiation of symptoms and signs, combined with injection, ultra treatment application and distribution of liquid static for a long time all differences were statistically significant (P< 0.05), leading to the main risk factors of the occurrence of adverse reactions.ConclusionTraditional Chinese medicine injections occurred and the incidence of adverse reactions was higher, wider range, organ involvement mainly skin and its appendages and circulatory system, not dialectical treatment and rational drug use is lead to adverse risk factors, actively preventment and timely treatment to reduce the incidence of adverse reactions.

traditional Chinese medicine injection; adverse reaction; incidence; retrospective study

林媛媛，女，本科，主管藥師，研究方向：藥事管理，E-mail：linyuany2006@163.com；楊悅，通信作者，教授，博士生導師，研究方向：藥事法規、藥品政策、藥品知識產權，E-mail：yy23yangyue@sina.com。

R993

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.57