長期、低劑量服用阿司匹林對非小細胞肺癌患者的術后價值研究

施亮，陳樞青

(1.浙江大學 藥學院，浙江 杭州 310058；2.浙江省腫瘤醫院 藥劑科，浙江 杭州 310022)

長期、低劑量服用阿司匹林對非小細胞肺癌患者的術后價值研究

施亮1,2，陳樞青1Δ

(1.浙江大學 藥學院，浙江 杭州 310058；2.浙江省腫瘤醫院 藥劑科，浙江 杭州 310022)

目的 回顧性分析非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者長期、低劑量使用阿司匹林與患者術后生存的關系，探討使用阿司匹林是否為影響患者術后生存率的獨立因素。方法 通過查閱122例NSCLC患者的病歷資料并進行隨訪，共納入符合標準的114例NSCLC患者，采用Kaplan-Meier法計算患者術后中位生存時間，Cox回歸判斷使用阿司匹林是否為影響NSCLC患者術后中位生存時間的獨立因素。結果 單因素分析發現，長期、低劑量使用阿司匹林的NSCLC患者其術后五年的死亡率為37.5%(6/16)，而未使用阿司匹林的NSCLC患者術后五年死亡率為93.88%(92/98)，差異有統計學意義(χ2=36.234,P=0.000)。使用阿司匹林組患者術后平均生存時間為58.438(月)，較未使用阿司匹林組的30.429(月)，延長了28(月)。Cox回歸分析發現，長期、低劑量使用阿司匹林是NSCLC患者術后五年中位生存時間的獨立保護因素。結論 長期、低劑量使用阿司匹林可以提高NSCLC患者術后五年生存率。

非小細胞肺癌；阿司匹林；五年生存率

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是全球發病率及致死率最高的惡性腫瘤。手術是目前治療非小細胞肺癌最有效的方式之一，但仍有30%患者死于腫瘤復發及轉移，導致患者的五年生存率徘徊在31%～42%[1]。因此減少患者術后的復發率從而提高患者五年生存率是目前亟待解決的問題。

目前已報道與患者術后生存期相關的影響因素主要有性別、年齡[2]、腫瘤分期[3]、病理類型[4]、淋巴結轉移[5]。近期有報道[6]發現，非小細胞肺癌中表達的環氧化酶(cyclooxygnease，COX-2)與患者病理類型及臨床分期呈正相關。此外高表達的環氧化酶NSCLC 患者術后復發率較高，具有不良的預后，提示COX-2抑制劑可能是治療NSCLC的新途徑。阿司匹林是 COX-2 安全、有效的抑制劑，有報道指出，長期、低劑量使用阿司匹林可以降低NSCLC的發病率，特別對于吸煙的肺癌患者具有較好的預防作用[7]。研究發現，阿司匹林可通過抑制環氧化酶COX-2，減少腫瘤細胞和下調血管內皮細胞(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達，阻斷腫瘤的微血管形成，減少腫瘤新生血管生成,從而降低腫瘤的復發及轉移[7-8]。提示阿司匹林可能具有潛在的抗腫瘤活性及降低腫瘤轉移及復發的作用。本研究回顧性分析了114例非小細胞肺癌患者術后的隨訪資料，旨在通過建立服用阿司匹林與患者生存期之間的關系，探討長期、低劑量使用阿司匹林對非小細胞肺癌患者術后生存期的影響。

1 資料與方法

1.2 方法

1.2.1 患者入組標準：①病理學診斷為腺癌或者鱗癌的術后NSCLC患者；②具有完整隨訪信息包括復發及轉移的資料、治療及生物學信息的患者；③肺癌復發標準依據實體瘤療效評價標準(Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)進行評價[9]；④分期按TNM分類標準頒發的國際抗癌聯盟(2007年)[10]；⑤阿司匹林患者使用標準：100 mg/次，1次/天，1周2次以上使用超過1個月者[7]；⑥所有NSCIC患者既往均無惡性腫瘤史，臟器功能基本正常，無伴有嚴重并發癥等，患者的死亡因素均因肺癌及相關并發癥引起。

1.2.2 隨訪：通過查閱NSCLC患者病歷資料、電話、信息詢問、門診隨訪、走訪等方式追蹤隨訪共計114例，隨訪率93.44%。隨訪的終點事件定義為患者死亡。生存時間定義為患者病理確診肺癌之日至死亡的時間，無進展生存時間定義為患者手術結束當日至通過影像學確診腫瘤復發之日的時間，2者均以月為單位進行計算，末次隨訪時間為2015年1月。

1.2.3 變量定義和賦值資料收集：包括年齡、性別、肥胖指數、吸煙指數、飲酒史、結核史等22個變量。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，Kaplan-Meier法計算患者術后中位生存時間，Cox回歸判斷使用阿司匹林是否為影響NSCLC患者術后中位生存時間的獨立因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 本次共納入114例NSCLC手術患者，截至2015年1月共98例患者死亡，死亡率為85.96%。其中使用阿司匹林的NSCLC手術患者共16例，6例死亡，死亡率為37.5%。未使用阿司匹林的NSCLC手術患者共98例，92例死亡，死亡率為93.88%，2組比較差異有統計學意義(χ2=36.234，P=0.00)。

2.2 影響NSCLC患者術后生存期的因素 采用Kaplan-Meier法將性別、年齡、基礎疾病等22個變量因素對患者術后生存期進行考察，發現服用阿司匹林(P=0.000)、吸煙指數(P=0.037)、患心血管病(P=0.000)、病理類型(P=0.001)、分期(P=0.049)、瘤體積大小(P=0.003)是影響患者術后中位生存期的主要因素。見表1。

表1 Kaplan-Meier法分析各因素對于患者術后生存期的影響Tab.1 Factors affect postoperative survival of NSCLC patients by Kaplan-Meier analysis

*P<0.05，差異有統計學意義，thedifferencewassignificant；NS：中位生存時間無法估計，因為生存曲線與生存率等于50%的直線不相交,the median survival time can’t be estimated, because the survival curve and survival rate which equal to 50% of the straight line does not intersect

2.2 使用阿司匹林對肺癌手術患者生存狀況的影響 114例患者術后平均生存時間為34.57個月，術后中位生存時間為30個月。不使用阿司匹林的患者術后平均生存時間為30.429個月，術后中位生存時間為27個月；而使用阿司匹林的患者術后平均生存時間為58.438個月。見表2。

表2 使用阿司匹林對患者平均生存時間和中位生存時間的影響

NS：中位生存時間無法估計，因為生存曲線與生存率等于50%的直線不相交,the median survival time can’t be estimated, because the survival curve and survival rate which equal to 50% of the straight line does not intersect

在患者術后12個月，使用阿司匹林組患者均未出現死亡病例，而未使用阿司匹林組近20%患者死亡。見圖1。由表2可知，本次研究的患者中位生存期為30個月，在圖1中，使用阿司匹林的患者在術后30個月后近70%存活，而未使用阿司匹林組的患者約50%已死亡。

圖1 2組患者生存曲線Fig.1 Survival curves of two groups

2.3 影響患者術后5年生存率的獨立因素 由表3可知，服用阿司匹林和病理類型分別是影響患者預后的獨立因素。服用阿司匹林是提高患者生存率的獨立保護因素，該組患者的五年生存率提高了27.7%，與不服用阿司匹林組的患者相比，差異有統計學意義(P=0.024)。

表3 影響患者術后五年生存率的Cox回歸分析

*P<0.05，差異有統計學意義，the difference was sisnificant

3 討論

提高NSCLC患者五年生存率及減少術后復發一直是臨床亟待解決的問題。性別、年齡、病理分期及病理類型均是影響非小細胞肺癌術后復發及提高患者五年生存率的因素。阿司匹林是一種常用的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，長期、低劑量使用主要應用于老年患者的抗血栓治療。流行病學研究發現，長期、低劑量使用阿司匹林可以減少非小細胞肺癌患者的發病率[11-14]。

本研究結果顯示：長期、低劑量使用阿司匹林的NSCLC患者術后五年的死亡率為37.5%(6/16)，而未使用阿司匹林的NSCLC手術患者死亡率為93.88%(92/98)。2組術后五年的死亡率比較差異有統計學意義(χ2=36.234，P=0.000)。另外，使用阿司匹林組患者術后平均生存時間為58.438(月)，較未使用阿司匹林組的30.429(月)，延長了28(月)。此外，通過Cox回歸發現，長期、低劑量使用阿司匹林是NSCLC患者預后的獨立保護因素，與Eustace等[15]報道的使用阿司匹林可以提高NSCLC患者術后五年生存率的結果一致。這可能與阿司匹林能通過抑制COX-2、抑制NF-κB轉錄因子和激活AMP激酶等，實現抑制腫瘤發生和生長、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤組織中新生血管形成，以及調節機體免疫系統從而消滅腫瘤細胞有關[16-18]。

但本研究發現，肺癌患者術后五年生存率要遠低于文獻報道的40%～50%[19-21]，原因可能在于入組患者的臨床異質性。本次入組患者主要有以下特點：①中晚期患者居多，Ⅱ期以上的患者占71.053%(81/114)。②吸煙者占74.561%(85/114)。③病理類型主要以鱗癌為主61.404%(70/114)。而晚分期、吸煙、鱗癌均是影響NSCLC患者術后五年生存率的高危因素[2-3,11]。目前國際上關于阿司匹林使用與NSCLC患者術后五年生存率的相關研究，其入組人群多為早期、非吸煙的、腺癌患者[7,12,15]。相對于本次的研究人群，早期、非吸煙的、腺癌患者往往具有較長術后生存期及較低死亡率。因此，筆者認為這是導致與本次研究結果不一致的主要原因。另有部分文獻認為，長期、使用阿司匹林的NSCLC手術患者的主要受益人群為早期的、吸煙的、腺癌患者[7,15]。在本次研究亦發現，吸煙的患者是使用阿司匹林的NSCLC手術患者的受益人群，但其具體機制尚未明確。此外，針對目前發現的阿司匹林可以提高化療藥物及靶向藥物敏感性的相關研究[22-23]，本文通過進一步分析術后化療期間合并使用阿司匹林對提高患者生存期的影響，發現在中晚期化療期間使用阿司匹林可以顯著提高患者的生存時間(χ2=11.08，P=0.001)。

綜上所述，長期、低劑量服用阿司匹林可以降低非小細胞肺癌患者死亡率，提高患者五年生存率。但是，基于本次研究為小樣本回顧性分析，方法學上存在局限性，今后還需要擴大樣本含量，采用前瞻性、多中心的研究設計，以對這一結論進行檢驗。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,et a1.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] Birim O,Zuydendorp HM,Maat AP,et al.Lung resection for non-small-cell lung cancer in patients older than 70:mortality,morbidity,and late survival compared with the general population[J].Ann Thorac Surg,2003,76(6):1796-1801.

[3] Park C,Lee IJ,Jang SH,etal.Factors affecting tumor recurrence after curative surgery for NSCLC: impacts of lymphovascular invasion on early tumor recurrence[J].J Thorac Dis,2014,6(10):1420-1428.

[4] Myrdal G,Gustafsson G,Lambe M,et al.Outcome after lung cancer surgery.Factors predicting early mortality and major morbidity[J].Eur J Cardiothorac Surg,2001,20(4):694-699.

[5] Uehara H,Nakao M,Mun M,et al.Significant prognostic factors for completely resected pN2 non-small cell lung cancer without neoadjuvant therapy[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2015, 21:345-353

[6] Hamada C,Tsuboi M,Ohta M,et al.Effect of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil on survival in patients with stage IA non-small cell lung cancer:an exploratory analysis from a meta-analysis of six randomized controlled trials[J].J Thorac Oncol,2009(4):1511-1516.

[7] Lima WY,Khoon LC,Philip E,et al.Aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of lung cancer[J].Lung Cancer,2012 (77):246-251.

[8] Hernandez-Diaz S,Rodriguez LAG.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of lung cancer[J].Int J Cancer,2007,120:1565-1572.

[9] Duffaud F,Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Bull Cancer,2000,87(12):881-886.

[10] Rami-Porta R,Ball D,Crowley J,et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer[J].J Thorac Oncol,2007(2):593-602.

[11] Moysich KB,Menezes RJ,Ronsani A,et al.Regular aspirin use and lung cancer risk[J].BMC Cancer,2002(2):31.

[12] Muscat JE,Chen SQ,Richie Jr JP,et al.Risk of lung carcinoma among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Cancer,2003,97:1732-1736.

[13] Harris RE,Beebe-Donk J,Alshafie GA.Reduced risk of human lung cancer by selective cyclooxygenase 2 blockade:results of a case-control study[J].Int J BiolSci,2007(3):328-334.

[14] Khan P,Manna A,Saha S,et al.Aspirin inhibits epithelial-to-mesenchymal transition and migration of oncogenic K-ras-expressing non-small cell lung carcinoma cells by down-regulating E-cadherin repressor Slug[J].BMC Cancer,2016,16(1):39.

[15] Eustace F,James M,Richard P,et al.Aspirin and non-small cell lung cancer resections:effect on long-term survival[J].Eur J Cardiothorac Surg,2010,38(1):21-26.

[16] Cha Yi,DuBois RN.NSAIDs and cancer prevention :targets downstream of cox-2[J].Annu Rev med,2007,58:239-252.

[17] Stark LA,Reid K,Sansom OJ,et al.Aspirin activates the NF Kappa B signaling pathway and induces apoptos is in intestinal neoplasia in two in vivo models of human colorectal cancer[J].Carcinogenesis,2007,28(5):968-976.

[18] Hawley SA,Fullerton MD,Ross FA,et al.The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated prote in kinase[J].Science,2012,336(6083):918-922.

[19] Moore W,Talati R,Bhattacharji P,et al.Five-year survival after cryoablation of stage I non-small cell lung cancer in medically inoperable patients[J].J Vasc Interv Radiol,26(3):312-319.

[20] Francesco G, Luca E, Andrea E,et al.Exploring Stage I non-small-cell lung cancer:development of a prognostic model predicting 5-year survival after surgical resectiondagger[J].Eur J Cardiothorac Surg,2014,18(1):1037-1043.

[21] Imperatori A,La Salvia D,Rotolo N,et al.Five-year survival of stage IIIA-IIIB (non-N3) non-small cell lung cancer patients after platinum/gemcitabine induction chemotherapy and surgery[J].J Chemother,2010,22(3):191-196.

[22] Shimizu K,Yukawa T,Okita R,et al.Cyclooxygenase-2 expression is a prognostic biomarker for non-small cell lung cancer patients treated with adjuvant platinum-based chemotherapy[J].World J Surg Oncol,2015,13:21.

[23] Lin YM,Kuo WW,Velmurugan BK,etal. Helioxanthin suppresses the cross talk of COX-2/PGE2 and EGFR/ERK pathway to inhibit Arecoline-induced Oral Cancer Cell (T28) proliferation and blocks tumor growth in xenografted nude mice[J].Environ Toxicol,2015,21(3):2054-2063.

(編校：吳茜)

The value of long-term, low-dose aspirin on non-small cell lung cancer patients with postoperative

SHI Liang1,2, CHEN Shu-qing1Δ

(1.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China;2. Department of Pharmacy, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China)

ObjectiveTo retrospective analyze the relationship between long-term, low-dose aspirin and the postoperative survival of non-small cell lung cancer(NSCLC)patients，and explore whether aspirin is an independent factor that effect postoperative survival rate of NSCLC patients.Methods122 medical records of NSCLC patients were used and followed up, 114 cases were collected. Kaplan-Meier was used to calculate the postoperative median survival time of NSCLC patients, and Cox regression was used to determine whether aspirin was an independent factor that effect the median survival time of NSCLC patients.ResultUnivariate analysis results show that the mortality of NSCLC patients with long-term, low-dose aspirin was 37.5%(6/16), while NSCLC patients without aspirin was 93.88% (92/98), the difference within two was significant(χ2=36.234,P=0.000).ConclusionLong term, low dose aspirin can increase postoperative survival time of NSCLC patients.

NSCLC; aspirin; five-year survival rate

浙江省中西醫結合學會科研基金 (2014LYZD017)；浙江省醫藥衛生科研項目(2015119878)

施亮，男，碩士在讀，主管藥師，研究方向：腫瘤藥理，E-mail：250532944@qq.com；通信作者：陳樞青，男，教授、博士生導師，研究方向：腫瘤基因組學及蛋白組學，E-mail：chenshuqing@zju.edu.com。

R969.3

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.05