阿奇霉素聯合醒腦靜序貫治療大葉性肺炎的療效

李林，穆秀，王笑一

(1.錦州醫科大學附屬第一醫院 呼吸二科，遼寧 錦州 121001；2.錦州婦嬰醫院 生殖醫學專院，遼寧 錦州 121000)

阿奇霉素聯合醒腦靜序貫治療大葉性肺炎的療效

李林1Δ，穆秀1，王笑一2

(1.錦州醫科大學附屬第一醫院 呼吸二科，遼寧 錦州 121001；2.錦州婦嬰醫院 生殖醫學專院，遼寧 錦州 121000)

目的 阿奇霉素聯合醒腦靜序貫治療對大葉性肺炎患者血清高遷移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein, HMGB1)、白介素族及C反應蛋白(CRP)水平的影響。 方法 選取錦州醫科大學附屬第一醫院呼吸科2013年9月～2014年4月大葉性肺炎患者78例，根據隨機數字表法隨機分為2組：對照組39例，予常規阿奇霉素口服治療；試驗組39例，在常規治療的基礎上加用醒腦靜。觀察2組患者治療前后臨床療效、HMGB1、白介素族、CRP、T淋巴細胞亞群以及不良反應。 結果 治療后與對照組相比，試驗組臨床總有效率較高(P<0.05)。2組患者血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平降低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)，與試驗組相比，血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平較低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)。2組不良反應相比差異無統計學意義。結論 阿奇霉素聯合醒腦靜治療大葉性肺炎的臨床療效確切，可顯著降低血清炎癥因子水平，調節免疫功能，藥物安全性高。

醒腦靜；阿奇霉素；大葉性肺炎；白介素；HMGB1

大葉性肺炎又被稱為肺炎球菌肺炎，是由肺炎雙球菌等細菌感染而導致的在肺部呈大葉性分布的炎癥[1]。醒腦靜是以中醫古方“安宮牛黃丸”基礎研發而成的水溶性注射液，具有醒腦開竅、清熱解毒、鎮痛抑菌、抗炎等功效[2]。阿奇霉素是第二代大環內酯藥物，主要用于治療呼吸道及生殖道感染，是肺炎治療的首選用藥，但由于藥物濫用致使機體產生耐藥性，藥物單獨使用已無法滿足患者根治疾病的目的。本文系統評價腦靜注射液聯合阿奇霉素序貫治療大葉性肺炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年9月～2014年4入住錦州醫科大學附屬第一醫院呼吸科治療的78例大葉性肺炎患者，男41例，女37例，年齡16～49歲，平均年齡(35.57±4.14)歲。采用隨機數字分配法，隨機分配為試驗組與對照組，其中試驗組39例，男20例，女19例，年齡17～49歲，平均年齡(36.04±3.72)歲；對照組39例，男21例，女18例，年齡16～48歲，平均年齡(34.46±3.69)歲。2組患者平均年齡、性別比例差異無統計學意義。

納入標準：診斷符合《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[3]：①臨床表現有發熱、咳嗽或氣急等呼吸道感染性癥狀；②肺部聽診聞及呼吸音增粗或濕性羅音；③肺部叩診可見濁音或實音病灶；④X線或CT等影像檢查可見肺葉或肺部節段性大片致密實變影；⑤就診前未使用抗生素及其他相關性治療藥物。本研究經本市人民醫院醫學倫理委員會批準。患者簽署知情同意書。

排除標準：①不愿參與本研究或不符合納入標準者；②同時患有其他系統疾病或肺結核等肺部其他干擾疾病者；③患有肝炎、艾滋病或其他傳染性較強疾病者；⑤患兒同時有心、肝、腎等器官器質性病變者；⑥入院前2周內曾應用過抗生素或其他治療性藥物者；⑦對本實驗所用藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：78例大葉性肺炎患者隨機分為對照組與試驗組。2組患者均給予入院內抗常規，二級護理，抗炎、退熱、止咳、平喘以及霧化等對癥治療。對照組給予阿奇霉素片(規格：每片0.5 g，批號：20130930，海南全星制藥有限公司)口服，每次0.5 g，每天1次，用藥1～2 d后，改用阿奇霉素口服制劑0.25 g，7 d為1個療程。試驗組緩慢推注10～20 mL0.9%NaCl注射液+注射用酒石酸阿奇霉素20萬單位/次，每天2次，0.9%氯化鈉注射液100 mL+醒腦靜注射液(規格：每支10 mL，批號：20100920，大理藥業股份有限公司)20 mL，每天1次，治療3 d后停用4 d，連續治療2周。

1.2.2 觀察指標

① 療效評定標準：治療14 d后，比較2組患者治療有效率。臨床療效評價標準：痊愈為患者臨床癥狀完全消失，體溫恢復正常，血常規和肺部X線檢查顯示完全正常；顯效為患者臨床癥狀基本消失，體溫明顯下降接近正常水平，血常規和肺部X線檢查示明顯改善； 有效為患者臨床癥狀有明顯改善，體溫有所下降，血常規和肺部X線示有所好轉；無效為患者臨床癥狀無明顯變化甚至出現加重，血常規和肺部X線檢查無明顯變化或加重。總有效率=[(痊愈+顯效例數+有效例數)/本組患者例數]×100%。

② 血清白介素族、HMGB1、CRP以及淋巴細胞亞群水平檢測：治療前后于清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，不抗凝，靜置后以 2 000 r/min 離心10 min，分離血清置于-70 ℃低溫冰箱保存待測。嚴格按照試劑盒說明書步驟操作，采用武漢博士德生物工程有限公司提供的ELISA試劑盒檢測血清中血清白介素族、高遷移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein, HMGB1)及C反應蛋白(CRP)水平；采用流式細胞分析儀測量患者血清中的CD3+、CD4+及CD8+T淋巴細胞亞群濃度水平。

2 結果

2.1 臨床療效比較 治療后試驗組臨床總有效率顯著高于對照組(χ2=4.523，P=0.033)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 血清白介素族、HMGB1、CRP水平比較 與治療前相比，2組患者經治療后血清IL-6、IL-8、IL-10、CRP、HMGB1水平降低(P<0.05)，與試驗組相比，血清IL-6、IL-8、IL-10、CRP、HMGB1水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清白介素族、HMGB1及CRP水平對比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 淋巴細胞亞群水平比較 與治療前相比，2組患者經治療后血清CD8+水平降低，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)，與對照組相比，試驗組血清CD8+水平較低，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者淋巴細胞亞群水平對比Tab.3 Comparison of lymphocyte subsets levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 安全性評價 試驗組出現1例惡心嘔吐，1例頭痛，1例眩暈，總不良反應發生率為8.82%(3/39)，對照組出現1例惡心嘔吐，2例頭痛，1例皮疹，總不良反應發生率為10.26% (4/39)，2組不良反應相比，差異無統計學意義。

3 討論

大葉性肺炎是較為常見的社區獲得性肺炎之一，尤其以兒童為高發人群，其臨床表現較為復雜多樣，以發病急驟、持續性高熱、咳鐵銹色痰為特征性癥狀[4]。據現有文獻資料研究[5]，大葉性肺炎的發病機制目前仍未十分清楚，但多數學者認為炎性因子與細胞免疫在大葉性肺炎形成過程中發揮了重要的作用。肺部受到致病原感染時，機體及病原體本身便會釋放相應的毒素刺激肺泡巨噬細胞釋放炎性因子，而吸收入血的炎性因子及致病原釋放的毒素進一步激活機體單核-巨噬細胞，引起全身炎癥反應發生，及時調整患者促炎和抗炎反應的平衡是治療大葉性肺炎的關鍵。

醒腦靜注射液是由中醫古方“安宮牛黃丸”制成，已被臨床證實具有清熱解毒，涼血活血，開竅醒腦的功效，臨床常用于治療意識障礙或眩暈等[6]，醒腦靜是由“安宮牛黃丸”的成分為基礎研制的的新型藥物，其成分以麝香、梔子、牛黃、冰片、郁金等為主，方中牛黃清熱解，麝香芳香開竅，興奮中樞神經系統和呼吸中樞，冰片助麝香以通諸竅，梔子清熱解毒、涼血行氣，郁金化痰開竅，諸藥合用共奏醒腦開竅、清熱解毒、鎮痛抑菌、抗炎之功效。現代研究已證實，醒腦靜具有較好的抗炎、調節機體免疫功能的作用[7]，與阿奇霉素的抗炎作用起到協同作用。本研究顯示，治療后與對照組相比，試驗組臨床總有效率較高(P<0.05)，證實阿奇霉素聯合醒腦靜能有效降低大葉性肺炎的臨床療效顯著，藥物安全性高。

IL-6是一種多效性細胞因子，也是機體在免疫應答中的重要炎癥介質之一[8]，能夠參與機體多種組織細胞的生長、分化和調節。肺炎患者的血清IL-6升高，可能是由于肺組織受損引起的急性應激反應。IL-8能促進白細胞浸潤，產生活性物質，并促進細胞因子的釋放失調，導致毛細血管內皮細胞損害，造成血管和神經的損傷，因此在患者肺炎時水平顯著升高。IL-10是一種重要的免疫調節細胞因子[9]，能夠調節細胞的生長以及分化，參與炎性、免疫反應的進行，是目前公認的炎癥與免疫抑制因子。上述白介素族具有復雜的生理功能，生物學應用廣泛，誘發免疫球蛋白分泌，T細胞的增殖，是臨床重要的促炎細胞因子，與呼吸系統疾病、腫瘤以及腎臟疾病等聯系廣泛。C反應蛋白(C reactive protein，CRP)是一種由肝臟合成特異性以及敏感度較高的急性時相反應蛋白[10]，具有免疫調節作用，激活巨噬細胞，激發巨噬細胞吞噬以及降解外來細菌和異物的作用，對其他具有免疫調節功能具有刺激作用[11]。血清CRP的合成迅速，半衰期較短，曾有研究顯示，肺炎患者體內血清CRP水平迅速升高并與肺炎的發展呈正比，是臨床鑒別炎癥感染的重要指標[12]。CD4+是人體免疫系統中十分重要的免疫細胞，能分泌多種細胞因子調節免疫作用，主要表達T(Th)細胞，是TCR識別抗原的受體，參與其信號傳導作用，臨床對于診斷肺炎的臨床療效以及患者免疫功能具有重要的診斷作用[13]。CD8+T細胞進行抗原提呈，隨后T細胞與APC相互接觸，表達于CD8分子的T細胞，儲存于脾臟、扁桃體以及淋巴結等器官內[14]。大葉性肺炎患者伴隨CD4+以及CD8+水平異常[15]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種高度保守的核蛋白，有研究顯示，重癥肺炎患者HMGB1顯著高于正常人[16]。本研究顯示，經治療后，與治療前相比，2組患者血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平降低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)，與試驗組相比，血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平較低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前較高(P<0.05)，證實阿奇霉素聯合醒腦靜對大葉性肺炎能夠降低血清炎癥因子水平，調節免疫功能。

本研究通過對本院呼吸科大葉性肺炎患者78例的臨床療效、HMGB1、白介素族、CRP、T淋巴細胞亞群以及不良反應進行研究，證實了阿奇霉素聯合醒腦靜能有效降低大葉性肺炎的臨床療效確切，可顯著降低血清炎癥因子水平，調節免疫功能，藥物安全性高。在下一步研究中，本課題組將進行藥理學方面研究，對本研究做進一步研究。

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(編校：王儼儼)

Efficacy of azithromycin combined with Xingnaojing injection of sequential therapy in lobar pneumonia

LI Lin1Δ, MU Xiu1, WANG Xiao-yi2

(1.Department of Respiratory Medicine, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001,China;2. Center for Reproductive Medicine, Women and Children’s Hospital of Jinzhou, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo explore the effect of azithromycin combined with Xingnaojing injection of sequential therapy on high mobility group box-1 protein (HMGB1), interleukins and CRP in the treatment of lobar pneumonia .Methods78 patients with lobar pneumonia in department of respiratory medicine of the first affiliated hospital of Jinzhou medical university from September 2013 to April 2014 and were divided into 2 groups according to the random digital table method. 39 cases in the control group were treated with azithromycin. 39 cases in the experimental group were treated with Xingnaojing injection combined with azithromycin of sequential therapy. The efficacy, HMGB1 interleukins, CRP and T lymphocyte subsets and adverse reactions of two groups before and after treatment were compared . ResultsCompared with the control group, the efficacy of experimental group was higher (P<0.05). Compared with pre-treatment, the levels of serum IL-6,IL-8,IL-10,CD8+,CRP and HMGB1 post-treatment in both groups were significantly lower(P<0.05), the CD3+,CD4+and CD4+/CD8+levels in both groups were significantly higher(P<0.05). Compared with control group, the levels of serum IL-6,IL-8,IL-10,CD8+,CRP and HMGB1 post-treatment in experimental group were significantly lower(P<0.05), the CD3+,CD4+and CD4+/CD8+levels in experimental group were significantly higher(P<0.05). There was no significant difference between two groups. ConclusionThe azithromycin combined with Xingnaojing injection has the exact efficacy in the treatment of lobar pneumonia, which could effectively reduce serum inflammatory factors and regulate immune function with high security.

Xingnaojing injection; azithromycin; lobar pneumonia; interleukins; HMGB1

李林，通信作者，女，本科，護師，研究方向：呼吸，E-mail：lilin2016@tom.com。

R563.1+1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.21