對普通干擾素無應答的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者給予延長聚乙二醇干擾素療程的療效分析

章婭妮，王靈紅，許善戰

(1.臺州市中心醫院 急診內科，浙江 臺州 318000；2.臺州市恩澤醫院 公共衛生中心，浙江 臺州 318000)

對普通干擾素無應答的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者給予延長聚乙二醇干擾素療程的療效分析

章婭妮1Δ，王靈紅1，許善戰2

(1.臺州市中心醫院 急診內科，浙江 臺州 318000；2.臺州市恩澤醫院 公共衛生中心，浙江 臺州 318000)

目的 探析普通干擾素無應答的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者給予延長聚乙二醇干擾素療程治療的臨床效果。方法 將臺州市中心醫院2013年8月～2015年8月確診并收治的74例慢性乙型肝炎且應用普通干擾素治療應答失敗患者按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組37例。研究組均給予72 w的聚乙二醇干擾素α-2a皮下注射治療，對照組給予48 w的聚乙二醇干擾素α-2a皮下注射治療，2組干擾素治療期間給予水飛薊賓保肝。治療結束后半年實施隨訪，觀察2組治療后及隨訪時HBsAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、HbeAg血清轉換率及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平恢復正常率。觀察2組治療期間不良反應。結果 研究組治療后及隨訪時HBsAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、HbeAg血清轉換率顯著優于對照組(P<0.05)，2組治療后及隨訪時ALT水平差異均無統計學意義。研究組與對照組不良反應率比較差異無統計學意義(16.22% vs.10.81%)。結論 普通干擾素無應答的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者給予聚乙二醇干擾素其臨床療效確切，而在常規48 w療程基礎上將其療程延長至72 w，可獲得更為滿意的療效，且不會顯著降低安全性。

慢性乙型肝炎；長效干擾素；普通干擾素；HBeAg陽性；療程延長

在臨床上，我國具有相當大的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)病患群體保有量。乙型肝炎病毒在肝臟內大量地復制增殖，會過度激活人體的自身免疫，而過度的免疫應答會顯著破壞肝細胞組織，進而可誘發肝纖維化，甚至導致原發性肝癌的發生。因此，對慢性乙型肝炎患者必須給予有效的臨床干預手段，針對乙型肝炎病毒采取科學穩固的抗病毒療法，以阻斷和遏制其轉錄復制進程。以往治療慢性乙型肝炎多采用核苷類藥物，然而由于本病患者大都療程漫長，病程可達幾十年，長期應用核苷類藥物最終多會發生臨床耐藥[1]，因而，當前臨床理念開始轉而給予患者采用干擾素(IFN)進行抗病毒治療。干擾素當前按照持續效果分類有普通干擾素和長效干擾素，長效干擾素其臨床療效相對更好，但價格昂貴，因而諸多乙型肝炎患者出于經濟狀況考慮仍遴選普通干擾素進行治療，故難以收到滿意的臨床預期，最終產生了對普通干擾素的無應答。本院近年來專門針對此類已發生普通干擾素無應答的HBeAg陽性慢性乙型肝炎人群實施長效干擾素治療方案的專項研究，效果顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有參與受試病例均系臺州市中心醫院2013年8月～2015年8月確診并收治的74例慢性乙型肝炎患者。所有患者均曾應用普通干擾素治療24 w以上，其乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平已不再降低或其降低幅度低于2個log值，即臨床判定普通干擾素治療無應答。同時排除脂肪肝、酒精肝、藥源性肝損傷、肝硬化、肝癌、其他因素誘發的肝炎、內分泌疾病、肝腎功能不全等不適宜納入研究的情況。所有患者均得到了充分的知情權保障，簽署知情同意書。將所有患者按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組37人。2組一般資料比較差異無統計學意義。本次研究已獲得本院倫理委員會批準開展。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：研究組均給予聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)實施皮下注射治療，每次給藥劑量為180 μg。每周注射1次，合計治療72 w。對照組給予聚乙二醇干擾素α-2a實施皮下注射治療，每次給藥劑量為180 μg。每周注射1次，合計治療48 w。2組患者治療期間均給予水飛薊賓膠囊(國藥準字H20040299，天津天士力圣特制藥有限公司)口服治療，每次服用70～140 mg，每天3次。

1.2.2 觀察指標：治療結束后半年實施隨訪，觀察2組治療后及隨訪時HBsAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、HbeAg血清轉換率及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平恢復正常率。觀察2組治療期間不良反應。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 2組患者一般資料比較差異無統計學意義，見表1。

表1 2組一般資料對比

2.2 2組患者HBsAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、HbeAg血清轉換率及ALT比較 研究組治療后及隨訪時HBsAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、HbeAg血清轉換率顯著優于對照組(P<0.05)，2組治療后及隨訪時丙氨酸氨基轉移酶水平差異無統計學意義。見表2。

表2 2組不同長效干擾素療程治療效果

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 不良反應對比 在整個治療過程中，研究組6例發生白細胞計數降低，不良反應率為16.22%，對照組4例發生白細胞計數降低，不良反應率為10.81%。2組不良反應率無顯著差異(χ2=0.46，P>0.05)。2組白細胞計數降低患者均為一過性，給予其粒細胞集落刺激因子治療后即恢復正常，無干擾素降低劑量或停藥發生。

3 討論

在我國二類傳染性疾病目錄中，乙型肝炎是最具代表性的典型傳染病病種之一[2]。乙型肝炎其發病本質是乙型肝炎病毒感染造成的，該病毒系DNA病毒，目前發現該病毒只對人類和大猩猩能夠造成感染性損害[3]。事實上，僅就乙型肝炎病毒本身而言，其對肝細胞不會造成直接性的結構或功能損害，然而乙型肝炎病毒會在肝臟內不斷轉錄復制，其顯著的增殖會誘發肝臟網狀內皮系統的過度激活，進而導致顯著的肝細胞自體免疫反應，最終造成自體免疫損傷。

慢性乙型肝炎其治療的原則就在于遏制乙肝病毒的增殖，以最大程度抑制病毒增殖所造成的自體免疫反應性損傷[4]。傳統抗乙型肝炎病毒的核苷類藥物雖然初治效果確切，然而由于慢性乙型肝炎病程較長，長期應用此類藥物極易造成其體內乙型肝炎病毒發生臨床變異，直接導致耐藥的發生。臨床研究指出，慢性乙型肝炎患者采用核苷類藥物治療多可獲得顯著的HBsAg清除效果，使HBV-DNA的復制幾近終止，然而其HBsAg轉陰率并不理想，1年轉陰率僅低于3%[5]，一旦發生停藥或耐藥后很有可能導致病毒學復發。故臨床亟待推廣全新的慢性乙型肝炎抗病毒治療路徑。

當前，慢性乙型肝炎研究學者均認為本病患者應優先遴選干擾素治療。干擾素系人體免疫細胞合成和分泌的細胞因子，可同時發揮抗病毒、抗細胞增殖、優化免疫反應等[6]作用，能夠直接作用于肝細胞細胞膜表面相應受體，使細胞大量合成和分泌抗病毒蛋白、細胞因子、強化巨噬細胞、自然殺傷細胞及細胞毒性T淋巴細胞[7]，因而在發揮抗病毒作用的同時顯著地對肝臟內的免疫秩序進行遏制，抑制自體異常免疫對自身肝細胞造成的損傷。而長效干擾素——聚乙二醇干擾素與常規干擾素相比，改干擾素結合了蛋白修飾劑PEG[8]，這樣人體內蛋白酶不會對其造成水解，極大地保障了干擾素的生物活性，使其血清半衰期增至常規干擾素的1000%左右[9]。此外，聚乙二醇干擾素的制藥工藝還將部分干擾素抗原位點進行了封閉，使其免疫原性極大降低，避免人體產生干擾素抗體來拮抗干擾素的應答效應，因而其抗病毒綜合效果顯著大于普通干擾素。

諸多臨床學者均指出，干擾素的抗病毒療效與療程有顯著的正相關性[10]。這是由于乙型肝炎患者即使給予了強效徹底的抗病毒治療，其肝組織細胞內仍會殘留乙型肝炎病毒的共價閉合環狀DNA(cccDNA)，任何抗病毒藥物對此物質均無法產生任何治療作用，只能隨著肝細胞組織的整體更新代謝其含量才能逐漸降低。而給予長效干擾素后，人體內的乙型肝炎病毒會受到長期有效的遏制，使其不具備感染新生肝細胞的能力，這樣經過若干輪次的肝細胞更新代謝，原有陳舊的、細胞核內含有HBVcccDNA的肝細胞就會被徹底降解，從而使抗病毒及抗病毒復學復發的效果更為顯著。

本次研究中，研究組治療后及隨訪時HBsAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、HbeAg血清轉換率顯著優于對照組(P<0.05)，說明研究組通過顯著延長長效干擾素療程，能夠對乙型肝炎病毒進行更為持久的遏制，促進乙型肝炎病毒指標的的整體轉陰。而2組治療后及隨訪時轉氨酶水平均無顯著差異，提示該方案對肝功能也起到了較好的保護作用。此外，2組不良反應無顯著差異，說明此方案并不會顯著降低干擾素的用藥安全性。

綜上所述，HBeAg陽性慢性乙型肝炎且給予普通干擾素無應答的患者，當給予其聚乙二醇干擾素后其臨床療效確切，而在常規48 w療程基礎上將其療程延長至72 w，可獲得更為滿意的療效，且不會顯著降低安全性。然而由于本次研究條件受限，整體病例樣本量不足，且觀察時長只有約2年，對驗證其確切方案長期療效及應用安全性佐證能力不足，因而有待相關領域學者進行深入研究，以期拿出更為科學置信的臨床結論指導臨床。

[1] 錢方興,楊彬菲,劉巖紅,等.聚乙二醇干擾素單藥與普通干擾素優化拉米夫定治療慢性乙型肝炎的初步研究[J].肝臟，2013,18(4):228-230.

[2] 中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].實用肝臟病雜志，2011,14(1):81-89.

[3] 肖作漢,孟岡,王立志.聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎持久免疫控制的臨床研究[J].中國實用醫刊，2014,41(13):73-75.

[4] 曹振環,馬麗娜,柳稚立,等.聚乙二醇干擾素α-2a聯合阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2013,21(7):498-501.

[5] Lee M,Oh S,Lee HJ,et al.Telbivudine protects renal function in patients with chronic hepatitis B infection in conjunction with adefovirbased combination therapy[J].J Viral Hepat,2014,21(12):873-881.

[6] 占國清,譚華炳,李芳,等.α-干擾素治療慢性乙型肝炎完全應答后5年隨訪報告[J].實用肝臟病雜志，2014,17(4):380-383.

[7] Mallet V,Schwarzinger M,Vallet-Pichard A,et al.Effect of nucleoside and nucleotide analogues on renal function in patients with chronic hepatitis B virus monoinfection[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13(6):1181-1188.

[8] 王燦,蘇良,朱成寶,等.延長聚乙二醇干擾素OL-2a療程治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].實用肝臟病雜志，2013,16(2):159-160.

[9] 潘蕾,魏欣,謝玉梅,等.聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性丙型肝炎病毒/乙型肝炎病毒共感染臨床療效[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):84-85.

[10] Mederacke I, Yurdaydin C, Gro?hennig A,et al.Renal function during treatment with adefovir plus peginterferon alfa-2a vs either drug alone in hepatitis B/D co-infection[J].J Viral Hepat,2012 ,19(6):387-395.

(編校：王儼儼)

Efficacy of extending pegylated interferon treatment in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with normal interferon non-response

ZHANG Ya-niΔ, WANG Ling-hong, XU Shan-zhan

(1.Department of Emergency Medicine, Taizhou Central Hospital, Taizhou 318000, China; 2.Public Health Center, Taizhou Enze Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of extending pegylated interferon treatment in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B patients with normal interferon non-respond.Methods74 cases of patients with chronic hepatitis B who were diagnosed and treated in our hospital from August 2013 to August 2015 were divided into study group and control group according to the random number table method, 37 cases in each group.Study group were given 72 weeks of pegylated interferon alfa-2a subcutaneous injection, the control group

48 weeks of peginterferon alfa-2a subcutaneous injection, and the two groups were given silybin for hepatoprotective treatment during interferon therapy.After treatment, the two groups were followed up six months later.The HBsAg negative conversion rate, HBV-DNA negative rate, HBeAg serum conversion rate and alanine aminotransferase (ALT) levels returned to normal rate.Adverse reactions were observed during the treatment.ResultsThe HBsAg negative conversion rate, HBV-DNA negative rate and HBeAg serum conversion rate in study group after the treatment and follow-up were significantly better than the control group (P< 0.05), the ALT levels had no significant difference between two groups after treatment and follow-up.The adverse reaction rate of the study group was 16.22%, the adverse reaction rate of the control group was 10.81%, and there was no significant difference in adverse reaction rates between the two groups.ConclusionHBeAg positive chronic hepatitis B of patients with common interferon non-response has the exact clinical curative effect who receive pegylated interferon, and prolonging the course from conventional 48 week to 72 weeks, which could obtain satisfacting curative effect and not significantly reduce safety.

chronic hepatitis B; long acting interferon; common interferon; HBeAg positive; prolonging the course

章婭妮，通信作者，女,本科，主治醫師,研究方向：HBeAg陽性慢性乙型肝炎治療，E-mail：zgyani@163.com。

R512.6+2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.59