慢性腦供血不足患者認知功能與S100β蛋白、同型半胱氨酸水平的相關性

劉丹，董艷娟，周冬翠，邢建麗，何躍，張法軍

(陸軍總醫院,a 干三科，b 干一科,北京 100700)

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·論著·

慢性腦供血不足患者認知功能與S100β蛋白、同型半胱氨酸水平的相關性

劉丹a，董艷娟a，周冬翠b，邢建麗a，何躍a，張法軍a

(陸軍總醫院,a 干三科，b 干一科,北京 100700)

目的探討S100β蛋白、同型半胱氨酸(Hcy)水平與慢性腦供血不足 (CCCI) 患者認知功能水平的相關性。 方法選擇48例CCCI患者作為CCCI組，46例健康體檢者作為健康對照組，對CCCI組和健康對照組進行綜合檢測評分，認知功能水平檢測采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，并進行血液指標S100β蛋白及Hcy檢測。結果CCCI組患者認知功能障礙發生率為72.91%(35/48)，明顯高于健康對照組的發生率21.73%(10/46)(P<0.01)。CCCI組S100β蛋白、Hcy含量均高于健康對照組(P<0.05)。CCCI組S100β蛋白、Hcy含量與MoCA評分呈負相關(P<0.05)；S100β蛋白、Hcy未見明顯線性相關(P>0.05)。 結論CCCI組患者認知功能障礙發生率高；S100β蛋白、Hcy可能參與CCCI的發生和發展；S100β蛋白、Hcy可能是影響CCCI患者認知功能的2個相互獨立的因素。

腦缺血; 認知障礙; 半胱氨酸; S100蛋白質類; 危險因素

慢性腦供血不足(CCCI)常見于老年患者，多繼發于高血壓、糖尿病、血脂異常等疾病。大量臨床證據顯示[1-2]，慢性腦供血不足是短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、癡呆的高危因素或病理基礎。因CCCI發病具有隱襲性、早期癥狀輕微、主要依賴患者主訴進行診斷而不易被早期發現。如對其不采取及時、有效干預措施，病情可能繼續進展，引發更嚴重的臨床事件。本研究采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對CCCI患者進行綜合檢測評分，并檢測血液指標S100β蛋白、同型半胱氨酸(Hcy)，試圖找到一種或多種檢測指標對CCCI患者進行初步評估，以期為CCCI的早發現、早干預提供確切依據。

1　 對象與方法

1.1研究對象選取2009年1月至2011年1月在我院住院或在門診體檢中發現的CCCI患者48例作為CCCI組：男22例，女16例；年齡60～84歲，平均(72.5±6.1)歲；受教育年限4～17年，平均(7.1±2.5)年。采用2000年日本卒中會議確定的CCCI診斷標準[3]。排除標準：①其他疾病引起頭暈、頭痛、頭沉等自覺癥狀；②其他中樞神經系統疾病或損傷者；③嚴重心、肝、肺、腎、造血系統、內分泌系統疾病者；④存在可能影響認知功能測定結果的因素：嚴重語言或視聽覺障礙、精神病史、情感障礙、服用抗焦慮、抗抑郁藥物等。選擇同期在本院進行健康體檢者46例作為對照組：男24例，女12例；年齡60～78歲，平均(70.4±7.8)歲；受教育年限3～17年，平均(7.5±2.1)年；神經系統檢查無明顯異常；頭顱CT/MRI無器質性腦改變。兩組患者均簽署知情同意書，研究方案經本院醫學倫理委員會批準。2組性別、年齡、受教育年限比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2臨床評估所有受試者均經詳細臨床評估及體格檢查，采用MoCA(北京版)，由受過專業培訓的神經內科醫師在安靜的房間內進行測驗，所有患者均一次性完成。MoCA量表包括7項測驗共30分：定向、視空間與執行功能、命名、記憶(包括瞬時記憶及近記憶)、注意力、語言(包括復述與流暢性)、抽象概括，分別檢測認知的定向、執行功能、記憶等不同方面。總分≤26分為有認知功能障礙；受教育年限<12年，測定分加1分以校正教育偏差。

1.3標本采集對測試者采集空腹靜脈血5 mL，置于促凝管內，2～3 h內離心，3000 r/min離心10 min，取上清液置于-70 ℃的冰箱內保存，待S100β蛋白、Hcy測定。為避免影響測定結果，要求測試者血液檢測前2天未進食大量高蛋白、高脂肪、高嘌呤食物及飲酒，采集標本血樣過程中無溶血。

1.4測定方法S100β蛋白采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELIAS)測定，測定試劑采用北京泰福仕科技開發公司試劑盒。血清Hcy采用循環酶法，使用羅氏P800全自動生化儀，試劑由羅氏診斷有限公司提供。嚴格按照儀器及試劑說明書進行操作，質控品隨樣本一同測定。

1.5統計學處理采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson相關系數檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1認知功能障礙的發生率在MoCA量表檢測中，CCCI組患者認知功能障礙發生率為72.91% (35/48)，明顯高于對照組的發生率21.73% (10/46)，差異有統計學意義 (P<0.01) 。

2.2S100β蛋白、Hcy含量CCCI組S100β蛋白、Hcy含量均高于對照組，差異有統計學意義 (均P<0.05)，見表1。

組別例數S100βHcy對照組460.22±0.1910.47±4.12CCCI組480.39±0.11a19.87±3.35a

注：與對照組比較，aP<0.05

2.3CCCI組S100β蛋白、Hcy含量及MoCA評分三者之間的相互關系 S100β蛋白、Hcy含量與MoCA評分呈負相關(r=-0.326，r=-0.515)，差異有統計學意義 (P<0.05) ；S100β蛋白、Hcy無明顯線性相關(r=0.121)，差異無統計學意義 (P>0.05)，見表2。

表2　CCCI組S100β蛋白、Hcy含量及MoCA評分之間的相互關系(r值)

注：經Pearson相關系數檢驗，aP<0.05

3　討論

CCCI系因各種原因導致大腦長期慢性缺血引發的一種病理狀態。患者往往以頭暈、頭痛、頭部脹悶不適為主訴，可伴有視力模糊、四肢無力、麻木等，起病隱襲，臨床表現形式多樣，但客觀體征較少，影像學亦無明顯器質性改變[4-5]。本研究結果表明，CCCI患者雖然無明顯的神經系統體征，但認知功能障礙發生率為72.91%(35/48)，明顯高于對照組的21.73%(10/46)，這也與萬鴻平等[6]研究結果一致，提示臨床對有頭暈、頭痛等相關癥狀的患者進行MoCA評分，早期發現CCCI患者認知功能障礙將有助于癡呆的防治。

CCCI在嚴重損傷腦細胞的同時也破壞血腦屏障，使原本僅存在于中樞神經組織內的一些蛋白或酶類，從壞死或凋亡的腦細胞中釋放出來，通過被破壞的血腦屏障進入血液，所以監測患者血清中相關蛋白或酶類的濃度變化，能夠較可靠地反映腦損傷的嚴重程度，亦有可能對腦認知損傷的治療及預后有一定的預測意義。而腦自身成分如S100β蛋白的測定可作為神經系統細胞損傷的直接預測因子，同時也是一種可提供腦損傷程度的定量指標，尤其是能夠在臨床和影像檢查還未發現明顯異常的階段提供客觀依據。S100蛋白是一種鈣離子結合蛋白，由α、β兩種亞基組成，而S100β蛋白主要存在于腦中，約占96%，較其他亞型更具有活性，被認為是腦內特異蛋白[7]。本研究結果顯示，CCCI組S100β蛋白含量明顯高于對照組，提示S100β蛋白可能參與了CCCI的發生與發展，并且隨著S100β蛋白含量的增高，MoCA評分的分值有所下降，提示S100β蛋白水平越高患者認知功能障礙越嚴重。也有研究發現此蛋白的水平變化不僅反映腦膠質細胞損傷的嚴重程度，還可以調控神經元與膠質細胞的相互作用，S100β蛋白在腦出現缺血、缺氧時因神經膠質細胞受到刺激后被大量激活、釋放入腦脊液中，再因血腦屏障受損而進入血液，由此可看出人體內S100β蛋白水平與腦組織灌注量具有密切關系[8]。Hcy是血和組織中的含硫氨基酸，在人體內無法自行合成，只能從食物中的蛋氨酸在肝臟、肌肉和其他組織中脫甲基轉變而來。本研究結果顯示CCCI組Hcy含量明顯高于對照組，并且隨Hcy含量升高，MoCA評分呈下降趨勢，提示高水平Hcy可引起廣泛認知功能的障礙，Hcy水平越高患者認知功能障礙越嚴重。Hcy參與認知功能障礙發生發展的作用機制尚不明確，目前研究認為可能與以下機制有關：(1)高水平的Hcy被轉化成高水平的同型半胱氨酸，使β淀粉樣蛋白變性增強，促進谷氨酸的神經細胞毒性作用，損傷神經元，導致海馬神經元凋亡，造成患者海馬體積的萎縮，引起患者學習、記憶及認知功能的下降，Garcia等[9]研究也表明，Hcy水平升高與患者海馬體積的減小有關；(2)高水平Hcy妨礙神經元的DNA修復功能，干擾神經遞質合成和磷脂甲基化，導致細胞內S-腺苷高半胱氨酸水平增高，腦組織中甲基化過程減慢，影響遞質傳導，導致神經元變性及認知損害[10-12]。

本研究結果顯示CCCI患者S100β蛋白、Hcy含量無明顯線性相關，提示S100β蛋白、Hcy含量可能是影響CCCI患者認知功能的2個相互獨立的因素。對有相關癥狀的患者進行S100β蛋白和Hcy的聯合檢測，并進行相關風險評估如MoCA評分，早期診斷，早期干預，可能在一定程度上延緩CCCI患者的病情發展，提高CCCI患者的生存質量。

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Correlation of montreal cognitive assessment and S100β protein,homocysteine in patients of chronic cerebral circulation insufficiency with cognitive impairment

LiuDan*,DongYanjuan,ZhouDongcui,XingJianli,HeYue,ZhangFajun

(*ThirdDepartmentofCadreGeneralArmyGeneralHospital,Beijing100700,China)Correspondingauthor:ZhouDongcui,Email:zhoudongcui@sina.com

ObjectiveTo explore the correlation of montreal cognitive assessment (MoCA)and S100β protein、Homocysteine(Hcy)in patients of chronic cerebral circulation insufficiency (CCCl) with cognitive impairment.MethodsForty-eight patients with CCCl were as CCCl group，while 46 healthy subjects were as control group.The cognitive function and the level of S100β protein、Hcy were detected.ResultsThe incidence (72.91%, 35/48) of cognitive impairment of CCCl group was significantly higherthan control group (21.73%, 10/46)(P<0.01).The concentration of S100β protein and Hcy of CCCl group was higher than control group (P<0.05).The MoCA score of CCCl group was negative relationship with S100β protein and Hcy.No relationship was found between S100β protein and Hcy.ConclusionsPatients with CCCI have a higher incidence of cognitive impairment. S100β protein and Hcy are important risk factors of CCCl occurrence.S100β protein and Hcy maybe the separate risk factors of cognitive impairment.

Brain ischemia;Cognition disorders;Cysteine;S100 proteins;Risk factors

劉丹，主治醫師,Email:ltld2008@sina.cn

周冬翠,副主任技師，Email:zhoudongcui@sina.com

R735.7

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.04.008

2015-09-07)