替比夫定治療慢性乙型肝炎患者肌酸激酶增高現(xiàn)象分析

陳娟　趙洪雯　鄧玲　朱研　張長(zhǎng)江　王小紅

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·論著·

替比夫定治療慢性乙型肝炎患者肌酸激酶增高現(xiàn)象分析

陳娟趙洪雯鄧玲朱研張長(zhǎng)江王小紅

400038重慶第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所, 感染病研究重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(陳娟，鄧玲，朱研，張長(zhǎng)江，王小紅)，腎科(趙洪雯)

【摘要】目的研究替比夫定(LdT)治療慢性乙型肝炎(CHB)患者的肌酸激酶(CK)增高情況、增高后的處理及危險(xiǎn)因素，評(píng)估LdT使用的安全性。方法納入LdT治療CHB患者527例，其中聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)91例、LdT單獨(dú)治療436例。合并慢性腎臟病(CKD)19例，孕婦58例。觀(guān)察CK動(dòng)態(tài)變化，肌肉癥狀，基線(xiàn)及觀(guān)察結(jié)束時(shí)病毒、免疫、生化學(xué)指標(biāo)等。結(jié)果321例患者出現(xiàn)CK升高，1～2級(jí)增高281例，3～4級(jí)增高40例，發(fā)生肌炎14例。CK 3～4級(jí)增高后換藥與不換藥組CK下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)。男性是CK增高的危險(xiǎn)因素( P<0.01)，妊娠與CKD為保護(hù)因素(P<0.01；P=0.003)。結(jié)論LdT抗病毒治療過(guò)程中出現(xiàn)CK增高是普遍現(xiàn)象(孕婦及合并CKD患者除外)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)能提高LdT應(yīng)用的安全性。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；替比夫定；肌酸激酶；肌炎

替比夫定(LdT) 用于慢性乙型肝炎(CHB)因其確切的抗病毒療效，同時(shí)具有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、可改善腎功能等優(yōu)點(diǎn)[1-4]，已成為治療CHB的重要藥物。《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》推薦對(duì)于孕婦及存在腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，LdT依然作為一線(xiàn)治療藥物。而根據(jù)相關(guān)報(bào)道，LdT抗病毒治療過(guò)程中引起血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)增高的發(fā)生率明顯高于其他核苷(酸)類(lèi)似物[5-6]，甚至有發(fā)生致死性橫紋肌溶解癥的個(gè)案報(bào)道[7]。本研究通過(guò)回顧性分析LdT治療患者CK增高、動(dòng)態(tài)變化、危險(xiǎn)因素及預(yù)后，了解CK增高對(duì)LdT治療的影響，評(píng)估LdT抗病毒治療的安全性。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院2008年6月至2015年7月感染科CHB患者，均接受LdT(600 mg 每日1次)或LdT聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)(10 mg每日1次)治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；年齡16～65歲；至少連續(xù)服用LdT 6個(gè)月(孕婦除外)；每3～6個(gè)月隨訪(fǎng)1次。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌或肝移植術(shù)后；合并HAV、HCV、HDV、HIV感染；合并藥物性或酒精性肝病；嚴(yán)重心、肺疾病；有甲狀腺疾病史及神經(jīng)肌肉疾病史。

二、觀(guān)察指標(biāo)

1.主要觀(guān)察指標(biāo)：CK正常值上限(ULN)為175 IU/L，根據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道將CK增高分為1～4級(jí)。1級(jí)：CK 1～3 ULN，2級(jí)：CK 3～7 ULN，3級(jí)：CK 7～10 ULN，4級(jí)：CK >10 ULN。以患者首次出現(xiàn)CK≥7 ULN作為CK 3～4級(jí)患者的觀(guān)察截點(diǎn)，記錄此時(shí)是否調(diào)整治療方案、生化病毒學(xué)指標(biāo)，肌病表現(xiàn)，復(fù)診時(shí)間，復(fù)查CK及生化病毒學(xué)指標(biāo)。根據(jù)肌病程度分為肌肉癥狀(肌痛或肌無(wú)力伴或不伴CK輕度升高)，肌炎(有肌肉癥狀并CK升高3～10 ULN)，橫紋肌溶解癥(有肌肉癥狀,CK>10 ULN,伴肌酐增高和肌紅蛋白尿)[9]。

2.次要觀(guān)察指標(biāo)：LdT治療前的抗HBV史，HBV DNA、HBV標(biāo)志物，ALT，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，根據(jù)肌酐(Cr)簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算，蛋白尿，運(yùn)動(dòng)史，不良事件及合并用藥情況。

三、檢測(cè)方法

血清CK、ALT、Cr采用全自動(dòng)生化分析儀(日立7600,日本)檢測(cè)；HBV標(biāo)志物采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(雅培公司, 美國(guó))測(cè)定，HBeAg陰性定義為<1 S/CO；血清HBV DNA采用熒光定量PCR儀(LC-480,羅氏公司,瑞士)檢測(cè)，HBV DNA不可測(cè)定義為<500 IU/L。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、一般情況

本研究共納入527例患者，基線(xiàn)情況如表1所示。LdT單藥治療436例，包括孕婦58例，合并CKD 19例，肝硬化26例。使用LdT前6個(gè)月內(nèi)序貫使用普通干擾素或聚乙二醇干擾素33例，ADV與LdT聯(lián)合治療91例。

二、CK增高及肌炎發(fā)生率

至觀(guān)察結(jié)束(中位時(shí)間26個(gè)月)納入527例患者中有321例(60.91%)出現(xiàn)CK不同程度升高，見(jiàn)表2。CK值最高為8 045 IU/L，初次出現(xiàn)CK增高中位治療時(shí)間為11(11～73)個(gè)月。CK增高患者中，出現(xiàn)肌肉癥狀16例，肌炎14例。肌炎患者均換藥或停藥，肌肉癥狀基本消失。因肌炎住院的1例，院外查CK 1051 IU/L，伴有四肢肌肉酸痛而繼續(xù)使用LdT，1個(gè)月后復(fù)查CK 823.5 IU/L，換用恩替卡韋(ETV)20 d，肌痛無(wú)緩解，住院暫停抗病毒治療及休息后肌痛緩解出院，未發(fā)生橫紋肌溶解。所有患者均未出現(xiàn)肌紅蛋白尿。

三、CK增高的危險(xiǎn)因素

本研究納入年齡，性別，HBeAg，妊娠，合并CKD，開(kāi)始LdT治療前6個(gè)月內(nèi)使用干擾素，聯(lián)合ADV，肝硬化，運(yùn)動(dòng)史，治療時(shí)間，病毒載量11個(gè)因素進(jìn)行單因素分析，篩選出性別、妊娠、CKD、運(yùn)動(dòng)史作多因素Logistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表3。提示男性是LdT治療中CK增高的高危因素，而妊娠、CKD是CK增高的保護(hù)因素。由于運(yùn)動(dòng)史在臨床記錄過(guò)程中的無(wú)標(biāo)準(zhǔn)性，運(yùn)動(dòng)史記錄例數(shù)較少(16例)，多因素Logistic回歸分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　527例患者基線(xiàn)情況

注：3例患者CK基線(xiàn)輕度升高在密切監(jiān)測(cè)的情況下仍選擇使用LdT

表2　替比夫定治療CHB患者的CK初次增高時(shí)間與CK分級(jí)

表3　CK增高影響因素的 Logistic回歸分析

四、CK增高后的處理及變化

本研究中因CK增高換藥43例，停藥1例，失訪(fǎng)4例，CK 1～2級(jí)增高換藥或停藥有21例(7.47%)，CK 3～4級(jí)增高換藥23例(57.50%)。由于CK 1～2級(jí)增高一般預(yù)后良好，本研究更關(guān)注CK 3～4級(jí)增高的處理及轉(zhuǎn)歸。3～4級(jí)增高的患者中，未換藥患者在就診時(shí)均未訴肌肉癥狀，繼續(xù)使用LdT或LdT+ADV 12例，換藥組21例，其中有5例同時(shí)伴有肌肉癥狀。未換藥組與換藥組比較，隨訪(fǎng)時(shí)平均CK分別為(1491.51±229.84) IU/L與(1680.00±838.05) IU/L(P=0.063)，處理后CK的下降值分別為(256.78±122.39) IU/L與(198.71±105.01) IU/L(P=0.16)。所有CK 3～4級(jí)增高后繼續(xù)用藥的患者在出現(xiàn)峰值后仍會(huì)反復(fù)出現(xiàn)CK增高，大部分為1～2級(jí)增高(10/12)，2例仍反復(fù)出現(xiàn)CK 3級(jí)增高。CK 3～4級(jí)增高的患者經(jīng)(3.0±0.5)個(gè)月后復(fù)查ALT(37.66±15.91對(duì)33.94±15.26,P=0.623)，HBV不可測(cè)率(90.9%對(duì)84.21%,P=0.603)換藥與不換藥組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示換藥與否并不影響患者短期抗病毒療效。

五、孕婦、合并CKD患者的CK增高情況

本研究納入孕婦58例，包括孕后開(kāi)始抗病毒43例及孕前已開(kāi)始LdT治療15例。大部分孕后抗病毒患者于孕24～28周進(jìn)行(38例)，5例在孕早期因肝功能異常即開(kāi)始抗病毒治療。2例患者妊娠期間CK一過(guò)性增高，其中1例為治療2個(gè)月后CK 1級(jí)增高，1例為治療5個(gè)月后CK 3級(jí)增高(1304.2 IU/L)，換為T(mén)DF后3個(gè)月降至正常，未發(fā)生肌肉骨骼不良事件。孕前即開(kāi)始抗病毒的患者中有10例孕期外有不同程度的CK增高，妊娠期間均未見(jiàn)CK增高。

CHB合并CKD患者19例，均行腎穿刺活檢，符合CKD診斷[10]。19例CKD患者病因?yàn)樵l(fā)性腎小球疾病，所有患者在治療期間均使用劑量不等的糖皮質(zhì)激素加或不加免疫抑制藥物治療腎臟病。基線(xiàn)eGFR為(91.83±35.01) mL/min，24 h尿蛋白定量(2864.63±1784.20) mg。平均治療時(shí)間為(16.21±7.55)月，19例患者中6例在治療過(guò)程中出現(xiàn)CK1～3級(jí)增高，其基線(xiàn)eGFR為(82.46±39.93) mL/min。CK增高最高值1263.9 IU/L，所有患者均未因CK高而換藥，未出現(xiàn)肌肉癥狀。

討論

本研究所有患者至觀(guān)察結(jié)束時(shí)，ALT復(fù)常率、HBV DNA不可測(cè)率、HBeAg消失率分別為79.50%、83.49%、26.04%。總體來(lái)說(shuō)，這部分長(zhǎng)期使用LdT的患者療效良好。有研究表明，對(duì)使用LAM、LdT出現(xiàn)肌病的患者進(jìn)行肌肉及神經(jīng)組織活檢，發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體DNA減少，認(rèn)為線(xiàn)粒體功能障礙及伴有神經(jīng)軸索損害是肌病的可能原因[11]。此外，與齊多夫定類(lèi)似，推測(cè)LdT也可能抑制了宿主DNA聚合酶γ(mt DNA聚合酶)合成，影響氧化磷酸化的功能，導(dǎo)致細(xì)胞受損[12-13]。

篩選危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)男性是CK增高的危險(xiǎn)因素，妊娠與合并CKD為保護(hù)因素。CK影響因素較多，由于門(mén)診臨床資料的限制，職業(yè)類(lèi)型、BMI等影響因素未納入，是本研究存在的缺陷。男性為CK增高的高危因素，考慮其肌肉含量高，體力活動(dòng)較多。而妊娠作為保護(hù)因素可能與孕婦體力活動(dòng)減少，且治療時(shí)間短有關(guān)。本研究中有1例孕婦CK 3級(jí)增高，孕期持續(xù)CK增高對(duì)胎兒是否會(huì)產(chǎn)生影響還需要進(jìn)一步研究。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)eGFR低是導(dǎo)致CK增高的危險(xiǎn)因素。但本研究CKD患者CK增高發(fā)生率為31.57%，低于一般患者的發(fā)生率，考慮原因：大部分患者eGFR分期為1～2期，可能對(duì)LdT的血藥濃度無(wú)明顯影響；更重要的一點(diǎn)，所有CKD患者LdT治療期間均使用了劑量不等的糖皮質(zhì)激素治療，其CK升高比率較低，可能與糖皮質(zhì)激素抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制肌管壞死等作用有關(guān)[15]。

既往的研究較少分析CK 3～4級(jí)增高后的處理及轉(zhuǎn)歸，尤其是對(duì)于CK達(dá)3級(jí)以上增高而未換藥的病例。本研究發(fā)現(xiàn)CK達(dá)3級(jí)及以上增高并不是停藥或換藥的絕對(duì)指征，若患者未出現(xiàn)肌肉癥狀，密切監(jiān)測(cè)，繼續(xù)LdT治療安全性仍良好，與任紅波等[16]研究中4例3級(jí)增高而繼續(xù)使用LdT的患者預(yù)后相似。3～4級(jí)增高換藥與未換藥患者，兩組患者的處理前后CK水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但因出現(xiàn)肌肉癥狀的患者全部換藥，存在選擇偏倚，并不能說(shuō)明繼續(xù)LdT與換成其他NA安全性相同。

綜上所述，LdT抗病毒治療所致CK增高是較為普遍的現(xiàn)象，但也是一可逆、良性的過(guò)程。CK 3～4級(jí)增高的患者，合理?yè)Q藥能避免嚴(yán)重后果，重視監(jiān)測(cè)能顯著提高LdT治療的安全性。

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(本文編輯：錢(qián)燕)

通信作者：王小紅，Email: wangxhke@126.com

Corresponding author:WANG Xiao-hong, Email: wangxhke@126.com

(收稿日期：2016-02-24)

Analysis of telbivudine treatment induced creatine kinase elevation in patients with chronic hepatitis B

CHENJuan,ZHAOHong-wen,DENGLing,ZHUYan,ZHANGChang-jiang,WANGXiao-hong

InstituteofInfectiousDiseases,SouthwestHospital,TheThirdMilitaryMedicalUniversity,TheChongqingKeyLaboratoryForResearchofInfectiousDiseases,Chongqing, 400038,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate clinical features of tebivudine (LdT) induced creatine kinase (CK) elevation and its risk factors in chronic hepatitis B (CHB) patients, and to evaluate safety of LdT. MethodsA total of 527 CHB patients were enrolled in this study, and their clinical data was retrospectively analyzed. Among these patients, 91 received LdT plus adefovir dipivoxil (ADV) therapy and 436 received LdT monotherapy, including 19 with CHB concomitant chronic renal disease (CKD) and 58 pregnant women. The CK levels and muscle symptoms were dynamically observed, and virus, immune and biochemical markers both at baseline and the end of therapy were detected, respectively. ResultsVariable degrees of CK elevation occurred in 321 cases (60.91%), in which 281 cases (53.32%) were in grade 1-2 and 40 cases (7.59%) were in grade 3-4. Additionally, 14 patients (2.65%) were diagnosed as myositis. In patients with CK elevation of grade 3-4, there was no significant difference between the 2 groups (P=0.16). Male was a risk factor for CK elevation with LdT treatment(P<0.001), while pregnance and CKD were protective factors (P<0.001; P=0.003). ConclusionIt is quite common of CK elevation in CHB patients treated with LdT, which suggests that strengthening monitor of CK is indispensable for avoiding LdT-induced serious adverse effects. In regard to LdT-induced CK elevation, application of LdT in HBV-infected pregnant women and patients with CHB concomitant CKD might be safe.

【Key words】Chronic hepatitis B; Telbivudine; Creatine kinase; Myositis