兒童活體和尸體肝移植的臨床效果比較

祖彩華，滕大洪，李俊杰，高偉，郭慶軍，馬楠，蔡金貞△，沈中陽，張國梁

兒童活體和尸體肝移植的臨床效果比較

祖彩華1，滕大洪2，李俊杰2，高偉2，郭慶軍2，馬楠2，蔡金貞2△，沈中陽2，張國梁3△

摘要：目的分析和評價兒童活體和尸體肝移植的效果。方法回顧性分析320例終末期肝病兒童肝移植的預后及影響因素。根據(jù)肝移植手術方式的不同，將320例受者分為活體肝移植組（活體組）252例和尸體肝移植組（尸肝組）68例。活體組所有供者均為3代以內(nèi)的直系親屬；尸肝組所有供者均為心臟死亡或腦死亡供者。比較兩組受者術后存活情況和并發(fā)癥情況。結(jié)果活體組受者1、2、3年的總體存活率分別為95.1%、93.5%和93.5%，尸肝組分別為92.3%、92.3%和82.4%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（Log-rank χ2=0.69，P=0.41）。隨訪期間，活體組死亡14例（5.56%），其中8例死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，3例死于多器官功能衰竭，3例死于移植肝功能衰竭；尸肝組死亡5例（7.35%），其中1例死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，2例死于多器官功能衰竭，1例死于腹腔出血，1例死于其他原因。兩組門靜脈血栓（PVT）、流出道梗阻、膽道并發(fā)癥、肺部感染差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），活體組肝動脈血栓（HAT）比例低于尸肝組（1.98%vs.10.29%，χ2=10.245，P<0.01）。結(jié)論活體肝移植作為治療終末期肝病的有效手段，療效較好。

關鍵詞：肝移植；活體供者；肝；尸體；兒童

基金項目：國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）項目（2012AA021001）；天津市科技計劃項目（12ZCZDSY02600，14RCGFSY00147，14ZC?ZDSY00019）；天津市衛(wèi)生行業(yè)重點攻關項目（12KG102）；器官移植科國家臨床重點專科建設項目（2013544）；國家國際科技合作專項項目（2015DFG31850）

作者單位：1天津醫(yī)科大學一中心臨床學院（郵編300192）；2天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，3消化科

作者簡介：祖彩華（1989），女，碩士在讀，主要從事消化系疾病的研究

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通訊作者E-mail:caijinzhen@sina.com；zgl_022@sina.com

目前，在臨床活體肝移植手術方案中，心、腦死亡器官捐獻供者供肝移植及劈離式肝移植是常見的兒童肝移植的手術方式。由于供體器官的缺乏，活體肝移植已經(jīng)成為治療兒童終末期肝病的重要方法［1］。本研究旨在分析比較活體肝移植和尸體肝移植兩種手術方式治療兒童終末期肝病的效果。

1　資料與方法

1.1一般資料自2010年1月—2015年9月我中心共為320例終末期肝病兒童施行了肝移植手術，收集受者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、兒童終末期肝病評分（PELD）、供肝質(zhì)量與受者體質(zhì)量比（GRWR）、手術耗時、熱缺血時間、冷缺血時間及術中出血量。其中男169例，女151例，年齡8.97 （4.00～205.00）個月，BMI（17.33±3.36）kg/m2。原發(fā)疾病為先天性膽道閉鎖306例，肝硬化8例，肝糖原累積癥3例，急性肝功能衰竭1例，布加綜合征2例。320例受者全部順利完成肝移植手術。術后對受者及活體肝移植供者進行了0.07～73.00個月的隨訪，失訪率為0。

1.2受者分組根據(jù)肝移植手術方式的不同，將320例受者分為活體肝移植組（活體組）252例和尸體肝移植組（尸肝組）68例。活體組供者均為受者3代以內(nèi)的直系親屬，均符合醫(yī)學供者標準，并通過了天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會審批。尸肝組供肝來源于心、腦死亡供者。所有供者均為自愿捐獻并簽署知情同意書。

1.3手術方法活體肝移植切取活體供肝的左外（Ⅱ、Ⅲ段）或左半肝，離體后進行灌注，并采用背馱式肝移植的手術方式移植到受者體內(nèi)，手術顯微鏡下行受者肝動脈與供體肝左動脈端端吻合，膽管采用端端吻合或膽腸吻合重建膽道。根據(jù)供、受者的具體情況決定供肝血管、膽管的分配及肝實質(zhì)的分割。尸體肝移植的手術方式為原位肝移植。

1.4術后管理術中及術后第4天靜脈注射10 mg巴利昔單抗。甲基潑尼松龍在移植肝灌注后靜脈注射10 mg·kg-1，術后第1天4 mg·kg-1·d-1，隨后逐漸減量，在術后第6天減至1 mg·kg-1·d-1，從第7天開始口服用藥，在術后3個月至1年內(nèi)逐漸停止使用。術后36 h他克莫司的初始劑量為0.10 mg·kg-1·d-1，術后第1個月將血他克莫司濃度維持在8～10 μg/L，以后維持在5～8μg/L。有些患者口服嗎替麥考酚酯500 mg·kg-1·d-1，術后3～6個月撤藥。術后常規(guī)使用華法林抗凝治療，將國際標準化比值（INR）維持在1.5～2.0左右。術后受者住重癥監(jiān)護室（ICU）的時間為3～5 d，術后3周左右出院。術后3個月內(nèi)隔周復查，術后3～6個月每個月復查1次，6個月后復查間期延長至3個月1次，以后視情況每3～6個月復查1次。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學處理。正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。偏態(tài)分布的資料以中位數(shù)加范圍表示。率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier生存分析方法用于統(tǒng)計受者存活率，組間比較采用Log-rank χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1受者一般情況比較兩組年齡、性別、BMI、PELD、GRWR、手術耗時、熱缺血時間、冷缺血時間及術中出血量差異均無統(tǒng)計學意義。尸肝組供肝冷、熱缺血時間均長于活體組（P＜0.05），見表1。

2.2兩組受者存活情況的比較活體組受者1、2、3年的總體存活率分別為95.1%、93.5%和93.5%，尸肝組受者1、2、3年的總體存活率分別為92.3%、92.3%和 82.4%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（Log-rank χ2=0.69，P=0.41），見圖1。隨訪期間，活體組死亡14例（5.56%），其中8例死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，3例死于多器官功能衰竭，3例死于移植肝功能衰竭；尸肝組死亡5例（7.35%），其中1例死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，2例死于多器官功能衰竭，1例死于腹腔出血，1例死于其他原因。

Tab.1　Comparison of clinical characteristics between two groups表1　兩組患兒肝移植的一般資料

Fig.1　Kaplan-Meier survival plot in living donor liver transplantation （LDLT）and deceased donor liver transplantation（DDLT）groups圖1　活體組和尸肝組的生存曲線

2.3兩組術后情況比較兩組間門靜脈血栓（PVT）、流出道梗阻、膽道并發(fā)癥、肺部感染之間的差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），活體組肝動脈血栓（HAT）比例低于尸肝組，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.01），見表2。

Tab.2　Comparison of postoperative early complications of recipients between two groups表2　兩組受者肝移植術后早期并發(fā)癥的發(fā)生情況比較例（%）

3　討論

自從1988年活體肝移植首次運用于臨床及1989年首例移植受體存活［2-3］，盡管活體肝移植因?qū)】倒w造成一定的手術創(chuàng)傷而存在倫理學爭議，但該手術取得的治療效果逐漸得到認可和接受。

為了分析和評價兒童活體肝移植和尸體肝移植兩種手術方式的效果，筆者選取了320例終末期肝病的肝移植患兒，但采用的供者不同。活體肝移植供者大多數(shù)為父母供者，而尸體肝移植供者則采用無血緣關系的心、腦死亡器官捐獻。Yankol等［4］的研究顯示活體肝移植受者1年、3年的累積生存率均為91.4%，與尸體肝移植受者1年、3年的累積生存率95.3%和92.8%差異無統(tǒng)計學意義。這與我中心的數(shù)據(jù)一致。我中心的數(shù)據(jù)顯示，活體組和尸肝組1、2、3年的總體存活率差異無統(tǒng)計學意義。Chen等［5］報道的100例兒童膽道閉鎖活體肝移植的1年及5年累積生存率均達到98%。我中心研究報告的累積生存率略有遜色，提示仍需要在外科手術技術和圍手術期管理方面不斷改進，出院隨訪體系應不斷完善。

血管并發(fā)癥是導致移植肝無功能的重要影響因素，多中心的研究報道顯示HAT的發(fā)生率為4%～15%［5-10］。Yankol等［4］研究報道活體和尸體肝移植患兒HAT的發(fā)生率分別為1.8%和9.3%。我中心的數(shù)據(jù)顯示活體和尸體肝移植患兒HAT的發(fā)生率分別為1.98%和10.29%。尸體肝移植患兒HAT的發(fā)病率高于活體肝移植的原因可能與尸體肝移植患兒再次肝移植的比例較高有關。Grabhorn等［11］報道HAT和PVT的發(fā)生率為4.7%，但通過適當方式能夠治愈。HAT的防治原則：（1）精細的顯微外科血管吻合技術，可減少血栓的發(fā)生率。（2）在術中血管吻合結(jié)束后、關腹前及關腹后3個階段，須由專業(yè)彩超醫(yī)師監(jiān)測供肝血流，及時發(fā)現(xiàn)異常情況并予以糾正。術后密切監(jiān)測移植肝血流情況，以期盡早發(fā)現(xiàn)移植肝血管并發(fā)癥，在不可逆損害發(fā)生前果斷處理。（3）術后肝素抗凝治療也可能減少血栓發(fā)生。（4）一旦發(fā)生HAT，早期可手術去除血栓或再次肝移植［11-12］。我中心的體會，對于HAT早期發(fā)現(xiàn)、及時處理是關鍵，首選放射介入溶栓治療方法也能取得良好的效果。PVT治療可采取介入支架、溶栓等血管再通治療，但若失敗也需再次肝移植。

Laurence等［13］的報道顯示活體和尸體肝移植組患兒膽道并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，膽管空腸吻合術式較膽道端-端吻合患兒膽道并發(fā)癥發(fā)生率低，發(fā)生膽道并發(fā)癥的患兒移植物存活率低。活體肝移植時經(jīng)常需要處理兩根甚至兩根以上獨立的肝段膽管的整形問題，易發(fā)生吻合口漏和吻合口狹窄。許多膽道閉鎖患兒在移植前接受肝門-空腸吻合術（Kasai手術），對膽腸吻合操作造成影響，也是導致術后膽道并發(fā)癥出現(xiàn)的可能原因［14-15］。筆者認為，肝斷面微小膽漏可經(jīng)皮膚導管引流治療達到治愈，吻合口膽漏多需再次手術，對于局部感染嚴重無法再次吻合者可行局部黎氏管沖洗引流；吻合口狹窄可經(jīng)皮肝穿刺膽道造影、多次球囊擴張或放置支架治療；肝內(nèi)廣泛的膽道狹窄多需再次肝移植。

兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，加之免疫抑制治療，肝移植術后易并發(fā)各種感染，尤其是肺部感染在活體肝移植術后發(fā)生率較高，是患兒術后死亡的重要原因之一［16］。減少術后感染并發(fā)癥的措施有術中術后抗生素和免疫抑制劑的合理使用及術后層流監(jiān)護室監(jiān)護。加強抗菌治療預防細菌感染的同時，需要警惕過度預防導致的真菌感染。

盡管肝移植術后肝靜脈流出道梗阻的發(fā)生率不高，僅為2%～8.6%［17-18］，但延誤診治將導致移植肝功能逐漸惡化、甚至死亡。肝靜脈流出道梗阻的治療有藥物治療（肝素、香豆素類、尿激酶等）、介入治療（球囊擴張、支架置入）和手術治療（分流、重新吻合、再次移植）3種方法。

兒童肝移植的供肝類型可分為全肝和部分肝移植。全肝移植供肝來源于心、腦死亡器官捐獻肝移植，由于捐獻的器官有限，此類手術數(shù)量較少。部分肝移植根據(jù)移植物類型可分為左半肝、左外側(cè)葉和單肝段移植物，根據(jù)供者受體質(zhì)量大小選擇不同的部分移植物，供肝可來源于減體積尸肝、劈離式尸肝和活體肝移植。由于供肝缺乏，減體積肝移植術式已逐漸被劈離式肝移植取代。與尸體供肝肝移植相比，活體肝移植具有許多優(yōu)點：活體肝移植大多為擇期手術，供體、受體術前可做充分的準備；減少了供肝的冷缺血時間，從而提高了供肝的質(zhì)量。隨著我國外科技術的進步，活體肝移植將成為兒童肝移植的主要方式。

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（2016-04-08收稿2016-05-03修回）

（本文編輯魏杰）

中圖分類號：R657.3

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20160273

Comparison of clinical effects between pediatric living donor liver transplantation and deceased donor liver transplantation

ZU Caihua1,TENG Dahong2,LI Junjie2,GAO Wei2,GUO Qingjun2,MA Nan2,CAI Jinzhen2△, SHEN Zhongyang2,ZHANG Guoliang3△
1 First Central Clinical College,Tianjin Medical University,Tianjin 300192,China;
2 Organ Transplant Center,3 Department of Gastroenterology,Tianjin First Central Hospital
△Corresponding AuthorE-mail:caijinzhen@sina.com；zgl_022@sina.com

Abstract:ObjectiveTo analyze and evaluate the efficacy of living donor liver transplantation(LDLT)and deceaseddonor liver transplantation(DDLT).MethodsThe clinical data of prognosis and influencing factors of 320 children with liver transplantation were analyzed retrospectively.The 320 children were divided into LDLT group(n=252)and DDLT group(n=68)based on their operation styles.In LDLT group,all donors to recipients were immediate relatives within three generation.In DDLT group,all livers were obtained from cardiac death or brain death donors.The survival and incidence of complications were observed between two groups.ResultsThe 1-year,2-year and 3-year cumulative survival rates for recipients were 95.1%,93.5%and 93.5%in LDLT group,and 92.3%,92.3%and 82.4%in LDLT group.There was no significant difference between the two groups(Log-rank χ2=0.69，P=0.41).During the follow-up period,14 cases died (5.56%)in LDLT group,in which 8 deaths due to respiratory complication,3 deaths due to multiple organ failure,and 3 deaths due to graft failure.In DDLT donor group,5 cases died(7.35%),in which 1 death due to respiratory complication,2 deaths due to multiple organ failure,1 death due to intra-abdominal hemorrhage,and 1 case of unknown cause of death. There were no significant differences in portal vein thrombosis(PVT),outflow tract obstruction,biliary tract complications and pulmonary infection between the two groups(P>0.05).The ratio of hepatic artery thrombosis(HAT)was lower in LDLT group than that of DDLT group(1.98%vs.10.29%，χ2=10.245，P<0.01).ConclusionLiving donor liver transplantation is an effective method to treat end-stage liver disease.

Key words:liver transplantation;living donors;liver;cadaver;child