國內外頭孢吡肟不良反應綜述

黃玉斌　　李贊東（廣西壯族自治區南溪山醫院藥學部，廣西 桂林 541002）

國內外頭孢吡肟不良反應綜述

黃玉斌李贊東
（廣西壯族自治區南溪山醫院藥學部，廣西 桂林 541002）

目的：綜述頭孢吡肟國內外報告的不良反應病例，了解其可能產生不良反應的風險。方法：檢索2000 -2013年中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、ProQuest medical library（PML），Springer Link數據庫，對頭孢吡肟的不良反應進行整理和分析。結果與結論：共收集文獻100篇，涉及頭孢吡肟不良反應病例801例，不良反應共874例次。頭孢吡肟導致的不良反應涉及神經系統（624/874，71.40%）、皮膚及其附件（132/874，15.10%）、消化系統（76/874，8.70%）等多個系統，主要發生在用藥當天（306/728，42.03%），均為靜脈給藥，預后較好。醫務人員應重視頭孢吡肟的不良反應。

頭孢吡肟；不良反應；綜述

頭孢吡肟屬第四代頭孢菌素類抗菌藥物，影響細菌細胞壁的合成和代謝而達到殺菌作用。其抗菌譜廣，包括大多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，對酶穩定，包括某些氨基苷類和耐第三代頭孢菌素的菌株亦有效，臨床主要用于敏感菌所致的各系統感染，如呼吸道感染、泌尿系統感染、腹腔感染、敗血癥等。1996年，2 032例患者參加的北美和歐洲頭孢吡肟隨機臨床試驗發現，其不良反應發生率為13.8%［1]。本文收集國內外臨床報道的關于頭孢吡肟不良反應的病例，進行分類統計和分析，為臨床提供安全用藥信息。頭孢吡肟是1999 年8月在中國獲得行政保護，本文檢索時間從2000-2013年，以關鍵詞“頭孢吡肟”和“不良反應”對中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺進行檢索，以“cefepime”AND“adverse reaction”對 ProQuest medical library（PML）、Springer Link全文數據庫進行檢索。共檢索到相關文獻129篇，剔除文摘、綜述、實驗研究、重復等文獻，共入選文獻100篇［11]，涉及頭孢吡肟不良反應病例801例，不良反應共874例次。其中國外文獻10篇，涉及頭孢吡肟不良反應病例 73［l2]例，不良反應例次85例次；國內文獻90篇，涉及頭孢吡肟不良反應病例728例，不良反應例次789例次。其中男性360例，女性429例，12例性別不詳。提及有不良反應病史的患者有 232例，145例無不良反應病史，424例［l3]未提及有無不良反應病史或不詳。可統計年齡的患者有757例，其中≥65歲的共483例。

1頭孢吡肟不良反應概況

1.1在報道的文獻中，多數患者用量為每日2～4 g，極少為每日6 g，均為靜脈給藥方法。頭孢吡肟的不良反應涉及多個系統，表現呈多樣性，通常以一個系統為主，同時累及其他系統，表現單一的不良反應不多見。不良反應累及系統或器官以神經系統最多見，其次為皮膚系統和消化系統。其他不良反應包括雙硫侖樣反應4例，痛風1例，喉頭水腫1例，牙痛1例，懸雍垂水腫1例。頭孢吡肟不良反應累及系統或器官分布情況見表1。

表1　　頭孢吡肟不良反應累及系統或器官分布

1.2頭孢吡肟不良反應的發生時間可統計的有728例，用藥當天不良反應的發生率最高，占42.03%，其次為用藥第3～ 7（不含7）天，不良反應的發生率位居第二，≥7天的不良反應發生率最低，可見遲發的不良反應較少見。其不良反應發生時間分布見表2。

表2　　頭孢吡肟不良反應發生時間分布

1.3頭孢吡肟不良反應轉歸有記錄的有 405例，總體預后較好，死亡有8例。其中，369例進行了及時停藥并對癥處理，有36例只是及時停藥，未做相應處理。不良反應轉歸情況分布見表3。

表3　　不良反應轉歸情況分布

2臨床表現及分析

2.1神經系統不良反應

2.1.1神經系統不良反應臨床表現根據本文統計，神經系統不良反應共624例次，占比位居首位。臨床表現為中樞神經系統抑制和興奮兩大類癥狀。神經抑制臨床表現有：神志不清、意識混亂、昏迷、神情淡漠、反應遲鈍、嗜睡等；神經興奮臨床表現有：興奮、躁動、言語混亂、肌陣攣、肢體不自主顫動、失眠、癲癇發作等。嚴重者出現意識模糊、神志不清、大小便失禁，甚至昏迷狀態等。

2.1.2頭孢吡肟致神經毒性的機制分析有以下2種可能機制［2-3]：①競爭性拮抗：頭孢菌素類的β-內酰胺環與神經遞質抑制劑γ-氨基丁酸（GABA）受體有相似的結構，競爭性拮抗GABA與其受體結合，干擾GABA活性或減少其生成，從而抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶活性，使神經元興奮性增加。②血-腦脊液屏障功能不全：一般情況頭孢吡肟不易透過血腦屏障，但當腎功能不全時，通過有機酸競爭性抑制抗菌素活性轉運體，使得血腦屏障通透性增高和血漿蛋白結合率下降，從而導致腦脊液中頭孢吡肟濃度升高，并拮抗GABA而引起神經毒性反應［4-5]。在腎功能不全患者，頭孢吡肟積蓄，更高的血液-腦脊液可滲透性以及血藥濃度增高導致腦脊液濃度升高，都是產生神經毒性反應的因素［4，6]。

2.1.3頭孢吡肟致神經毒性的防治老年人腎功能減退，影響體內頭孢吡肟的排泄，易發生蓄積，更易通過血腦屏障，因此腎功能不全的老年患者更易發生神經毒性反應。Ferrara N等［7]指出老年人對頭孢吡肟所致神經毒性更敏感。頭孢吡肟所致神經毒性大多發生在腎功能衰竭和老年患者中，對于老年人、腎功能不全患者使用本品時應根據肌酐清除率（Ccr）和感染程度調整給藥劑量或給藥頻率。本品最好單獨使用，必要時可與有協同作用而無腎毒性的藥物合用。與氨基苷類、萬古霉素、利尿劑等腎毒性藥物不宜合用，以免損傷腎功能，增加發生神經毒性的可能性。防止加重神經毒性的不良反應，應避免與喹諾酮類藥物合用。必要時進行血液透析、血液灌流等治療。

2.2皮膚及其附件不良反應表現

皮膚及其附件不良反應共 132例次，主要表現為皮膚瘙癢，皮疹，蕁麻疹，眼睛紅腫，皮膚潮紅，皮膚黏膜潰瘍等，嚴重者有1例致大皰表皮松懈癥死亡［8]。頭孢吡肟致皮膚系統不良反應以皮疹最為多見，經停藥及相關處理后多數可治愈。臨床使用前，須詳細詢問有無藥物過敏史，對無過敏史者也可能出現的不良反應，應引起重視，有醫院提倡用本藥做皮試；過敏體質的患者易出現不良反應，護士在應用此藥過程中應嚴密觀察藥物療效及可能的不良反應。

2.3消化系統不良反應

消化系統不良反應共76例次（占8.70%），主要癥狀有惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉等。較嚴重的病例為肝功能異常［9]，導致肝功能異常的機制尚未清楚，肝功能不全者在使用過程中應定期檢查肝功能，密切觀察可能出現的不良反應，出現問題及時處理。

2.4過敏性休克

過敏性休克為過敏反應中嚴重的一種，有9例，其癥狀表現為胸悶、氣促、心悸、寒顫、大汗、神志不清、血壓測不出、四肢冰冷、脈搏微弱、呼吸困難等。一旦發生，應立即停止用藥，進行搶救并對癥治療。頭孢菌素類與青霉素呈現不完全的交叉過敏反應，對頭孢菌素過敏者大多數對青霉素過敏，對青霉素不過敏者也可能對頭孢吡肟過敏。

2.5泌尿系統反應

泌尿系統不良反應共6例次，主要表現為血尿（++～+++），1例表現急性腎功能衰竭［10]，多為老年人，可能由于老年人各個臟器功能減低，對藥物的反應性差，耐受性亦差，易出現不良反應，因此臨床醫生在用頭孢吡肟藥物治療過程中，應加強用藥時與用藥后觀察，出現血尿時應立即停藥，以免造成嚴重后果［11]。

2.6血液系統不良反應

國內血液系統不良反應共4例，表現為凝血功能異常，貧血等。發生機制尚未清楚，有報道分析［12]，高齡為發生凝血功能異常的可能原因，老年患者易發生藥物蓄積，導致血藥濃度增加，藥物對維生素K合成受到影響，使機體維生素K合成減少，進而影響凝血因子活性，干擾凝血功能。對于易發生藥物蓄積的人群，除了需注意頭孢吡肟常見的不良反應，還需常規監測其凝血功能。國外血液系統不良反應共 15例［13-15]，集中表現為中性粒細胞減少癥。Wong BB等［15]的調查發現，中性粒細胞減少癥一般出現在頭孢吡肟治療的17～30 d，停藥后血細胞計數即恢復正常。粒細胞減少是藥物對骨髓細胞的直接毒性作用，通過殺傷中性粒細胞免疫介導的作用和抑制粒細胞生成，使中性粒細胞減少。

2.7其他不良反應

應用具有甲硫四氮唑的頭孢霉素類后使用乙醇制劑會發生雙硫侖樣反應。雙硫侖樣反應一般出現在喝酒后8～ 10 min，偶有發生時間晚的，如在用藥后8 d，因此臨床應告知患者在使用頭孢菌素類藥物期間和停藥后7～10 d內不要飲酒。

3結語

頭孢吡肟不良反應較多，國內外主要為神經系統不良反應，皮膚系統及血液系統不良反應國內外發生率及表現有較大的差別。究其原因，不除外全國抗菌藥物整治前存在不合理使用甚至濫用頭孢吡肟的情況，還可能與年齡、人種和個體差異等有關。臨床選擇使用時，必須重視其不良反應，應嚴格遵照藥品說明書用藥，一旦出現不良反應，應及時停藥并進行相應的處理。加強監測，更好地為臨床合理使用該類藥物提供科學依據，以保障患者用藥安全、有效。

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A Review on Adverse Reaction of Cefepime at Home and Abroad

Huang Yubin，Li Zandong（Department of Pharmacy，The Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guangxi Guilin 541002，China）

Objective：To review reported adverse reactions of cefepime at home and abroad and understand the possible risk of this product in causing adverse reactions.Methods：The adverse reactions of cefepime were collected and analyzed by retrieving the Chinese journal full-text database，Wanfang Data，ProQuest medical library （PML）and Springer Link.Results&Conclusion：A total of 100 articals were collected，involving in 874 cases of adverse reactions caused by cefepime in 801 patients.The adverse reactions caused by cefepime were related to nervous system（624/874，71.40%），skin and its appendage（132/874，15.10%）and digestive system （76/874，8.70%），and mainly occurred on the date of drug use（306/728，42.03%），all of which，with good prognosis，were caused by intravenous administration.Medical personnel should pay attention to the adverse reactions of cefepime.

Cefepime；Adverse Reaction；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.05.008

黃玉斌，女。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：nxshyb2004@163.com

2015-11-18）