西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）解讀

沈志祥

專家共識

西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）解讀

沈志祥

沈志祥，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，現(xiàn)任上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院終身教授。為中華醫(yī)學會全國血液病學會前主任委員，《中華血液學雜志》副總主編及《中華醫(yī)學雜志（英文版）》等期刊編委。從事內科學血液學專業(yè)的臨床醫(yī)學和臨床研究工作，對血液系統(tǒng)惡性腫瘤、止凝血疾病、嚴重貧血有較深入研究。在國內外雜志上發(fā)表論文、專著100余篇，主編有《惡性血液病》、《淋巴瘤》、《簡明臨床血液病學》、《血液病學研究進展》等8本專著，并參加10余部專著的編寫。曾獲國家自然科學獎二等獎、科技進步獎三等獎、中華醫(yī)學科技獎二等獎、上海市醫(yī)療成果獎二等獎、醫(yī)療成果三等獎，1999年單篇國際論文引用次數(shù)獲全國個人第三名。2004年獲中華醫(yī)學科技獎一等獎、上海醫(yī)學獎一等獎、獲國家自然科學二等獎。2006年獲上海市科學技術獎一等獎。

西達本胺外周T細胞淋巴瘤藥物治療不良反應專家共識

欣聞《西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）》于2016年4月在《中國腫瘤臨床》第43卷第8期正式發(fā)表。西達本胺是國內首個獲批治療復發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）新型藥物，西達本胺研發(fā)成功、專家共識的發(fā)表，將是我國PTCL治療史上的一個里程碑。

眾所周知，PTCL迄今尚無標準治療方案。目前常用的CHOP或CHOP樣方案對于大多數(shù)PTCL治療療效欠佳，5年生存率僅30%。多年來，國外科學家深入開展的基礎研究和眾多的臨床試驗，已在復發(fā)或難治性PTCL取得一定成果。抗葉酸化療藥物普拉曲沙和兩個組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑-羅米地辛和貝利司他已成為目前國外PTCL治療針對性較強、療效較佳的藥物。這3個藥物均為國外開發(fā)的新型藥物，且為靜脈用藥。單藥療效：在復發(fā)或難治性PTCL總緩解率（overall response rate，ORR）為29.3%、25.4%和25.8%；羅米地辛和貝利司他的完全緩解率（complete response，CR）分別為14.6%和10.8%。貝利司他聯(lián)合CHOP方案針對初治PTCL患者的ORR為89%，CR為72%。最常見的不良反應為血液學不良反應。但目前這3個新藥尚在國外進一步行深層次臨床研究，何時可在國內應用尚遙遙無期。

與上述3個新藥同步研發(fā)的HDAC抑制劑-西達本胺是我國自主開發(fā)、并獲成功的Ⅰ類新藥。經多項臨床研究已經證實西達本胺治療PTCL具備下列4個獨特優(yōu)點：

1）單藥療效：其單藥治療復發(fā)或難治性PTCL療效較佳。在注冊性臨床試驗中，ORR為27.8%，CR 為13.9%，ORR優(yōu)于國外的2個HDAC抑制劑藥物。獲益患者［包括疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）］生存期明顯延長，中位總生存期（overall survival，OS）為55.1個月，而PTCL二線化療的中位OS僅為6.5個月。

2）聯(lián)合治療：初步臨床試驗結果證實西達本胺與化療和非化療藥物有協(xié)同作用。西達本胺與CHOP/CHOP樣、含鉑類、來那度胺/沙利度胺及PCT（潑尼松、環(huán)磷酰胺及沙利度胺口服）方案聯(lián)用，其客觀緩解率與單藥相比有顯著改善51%vs.39%；臨床獲益率74%vs.64%。

3）不良事件（adverse event，AE）：統(tǒng)計表明西達本胺單藥治療AE可控。聯(lián)合治療常見的AE發(fā)生率增加，但AE譜無變化。

4）依從性好：西達本胺為口服制劑，且1周2次服藥即可。對不宜靜脈治療、不適合住院治療的老年患者，西達本胺為唯一的治療選擇。

任何一個新藥開發(fā)應用過程中，均需要臨床醫(yī)師根據(jù)藥物特點行聯(lián)合治療。西達本胺上世以來，已應用于383例患者，其療效進一步確認單藥治療PTCL的有效率，在中高危患者中已明確西達本胺聯(lián)合治療的療效。與單藥治療療效相比，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥的療效，尤其在血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioim?munoblastic T-cell lymphoma，AITL）、非特指型外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma-not otherwisespecified，PTCL-NOS）和自然殺傷/T細胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NK/T細胞淋巴瘤）。聯(lián)合治療在間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma， ALCL）的療效尚待擴大樣本量進一步觀察。目前西達本胺聯(lián)合化療/非化療藥物的臨床研究正在國內積極開展，并從二線治療擴展到一線治療（表1）。

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.640

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院（上海市300025）

沈志祥shenzhixiang@163.com

表1西達本胺聯(lián)合用藥治療PTCL臨床研究進展

臨床研究二線治療聯(lián)合化療西達本胺聯(lián)合方案聯(lián)合非化療藥物一線治療聯(lián)合PCE（潑尼松、環(huán)磷酰胺及依托泊苷）治療復發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合DICE治療復發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合PCT（潑尼松、環(huán)磷酰胺及沙利度胺）治療復發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合VP16治療復發(fā)或難治性NK/T細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合ICE治療復發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合DA-EPOCH治療復發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合沙利度胺治療復發(fā)或難治性AITL和ALK-ALCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合CHOP治療初治PTCL的Ⅰb期臨床研究聯(lián)合CHOEP治療初治PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合放療/GDP針對早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合減量GDP治療初治AITL的Ⅱ期臨床研究

在臨床應用過程中，特別在上市后的主動監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，低、中、高危患者使用單藥和聯(lián)合化療的療效差異具有統(tǒng)計學意義，故建議應根據(jù)患者淋巴瘤國際預后指數(shù)（IPI評分），早期復發(fā)和晚期復發(fā)選擇不同的治療方案。

對單藥適用的患者可考慮下列3個原則：

1）復發(fā)或難治性PTCL患者，特別是IPI為0～1分的低危患者。用法：標準劑量（每次30 mg，2次/周）；

2）不能耐受常規(guī)化療的PTCL患者，如老年、體弱及其他希望更高生活質量的患者。用法：標準劑量（每次30 mg，2次/周）；

3）已獲得疾病緩解或移植后患者，目的為預防復發(fā)。用法：減量（單藥每次20 mg，2次/周）。

對西達本胺聯(lián)合治療的患者，在具體使用過程中，可采用下列3個原則：

1）適用聯(lián)合治療的患者：復發(fā)或難治性PTCL（包括NK/T淋巴瘤）患者，特別是中、高危患者（根據(jù)IPI評分）。

2）聯(lián)合方案的選擇：①如腫瘤生長偏惰性，則聯(lián)合基于“PEPC化療”的方案：如PCE（潑尼松、環(huán)磷酰胺及依托泊苷）和PCT（潑尼松、環(huán)磷酰胺及沙利度胺）以及聯(lián)合沙利度胺/來那度胺等非化療藥物；②如腫瘤生長偏侵襲性，則聯(lián)合常用PTCL二線方案：如ICE，DICE，DA-EPOCH，GemOx（P-GemOx用于NK/T淋巴瘤）等。

3）用法用量：①西達本胺：標準劑量（或根據(jù)不良反應情況減量/設立停藥休息周）；②化療及其他非化療藥物：標準劑量（或根據(jù)不良反應情況劑量調整）。

新藥上市后，均有少部分晚期衰竭患者使用新藥，但終因病情嚴重，治療療效欠佳。隨著治療用藥深入開展，臨床醫(yī)師更應選擇合適患者、合適時機，以使西達本胺對更多患者產生更大療效。上市后臨床應用監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，患者一旦復發(fā)，及早使用西達本胺可明顯提升本藥的療效。有學者提出本藥可考慮為二線治療首選，以增加療效，給予患者更多的生存、治愈機會。

應用本藥的大部分不良反應均為輕中度、可控。少數(shù)患者血液學重度不良反應可依據(jù)單藥及聯(lián)合治療予以不同治療方案。

1）單藥治療的不良反應處理：①3級或4級中性粒細胞減少：暫停本品用藥。如果出現(xiàn)3級中性粒細胞減少伴體溫＞38.5℃或4級中性粒細胞減少，則應予以G-CSF等細胞因子治療。應定期檢測血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×109/L，并經連續(xù)2次檢查確認，可繼續(xù)治療；②3級或4級血小板減少：暫停本品用藥，給予白介素-11或促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）治療；如血小板計數(shù)＜10.0×109/L或有出血傾向時，應考慮給予血小板輸注治療。應定期檢測血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待血小板恢復至≥75.0×109/L，并經連續(xù)2次檢查確認，可繼續(xù)治療。對于出血風險高的患者，可參考《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識（2014版）》，給予預防性應用TPO和/或白介素-11治療；③3級或4級貧血：暫停本品用藥，使用紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）治療；當血紅蛋白＜5.0 g/dL時，應給予成份輸血。應定期檢測血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待血紅蛋白恢復至≥8.0 g/dL，并經連續(xù)2次檢查確認，可繼續(xù)治療。

2）聯(lián)合治療的不良反應及處理：①血液學不良反應：對西達本胺及化療藥物與該不良反應的相關性進行分析，以確定是否調整西達本胺或化療藥物的劑量。如需調整西達本胺劑量則依據(jù)西達本胺單藥治療的劑量調整原則進行，如需調整化療藥物劑量則依據(jù)醫(yī)療實踐常規(guī)進行；②非血液學不良反應：醫(yī)生應綜合具體情況對各藥物與不良反應的相關性進行判斷后，對相應藥物進行劑量調整。

3）西達本胺聯(lián)合DA-EPOCH的不良反應處理：①出現(xiàn)4級中性粒細胞減少及缺乏癥、3級中性粒細胞減少伴體溫＞38.5℃或3級血小板減少伴明顯出血傾向，暫停治療，對癥處理。待血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復用藥。恢復用藥時，需降低西達本胺和DA-EPOCH方案藥物劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，DA-EPOCH方案藥物（環(huán)磷酰胺、阿霉素、依托泊苷）每次減少25%；②出現(xiàn)≥3級非血液學不良反應：根據(jù)非血液學AE與試驗藥物的相關性，暫停相應藥物，無相關則繼續(xù)治療。待非血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復相應用藥。恢復用藥時，降低相應藥物的劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，DA-EPOCH方案相關藥物每次減少25%；③治療過程中，若西達本胺劑量降低至10 mg或化療方案中任一種藥物劑量降低至初始劑量的50%后，仍出現(xiàn)耐受性問題，則停止治療。

4）西達本胺聯(lián)合P-Gemox的不良反應處理：①出現(xiàn)4級中性粒細胞減少、3級中性粒細胞減少伴體溫＞38.5℃或3級血小板減少伴明顯出血傾向則暫停治療，對癥處理，待血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復用藥。恢復用藥時，需降低后續(xù)治療的西達本胺和P-Gemox方案藥物劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物（吉西他濱、奧沙利鉑）每次減少25%；②出現(xiàn)≥3級非血液學不良反應：根據(jù)非血液學AE與試驗藥物的相關性，暫停相應藥物，不相關藥物則繼續(xù)治療。待非血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復相應用藥。恢復用藥時，降低相應藥物的劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物每次減少25%；③治療過程中，若西達本胺劑量降低至10 mg或化療方案中任何一種藥物劑量降低至初始劑量50%后，仍出現(xiàn)耐受性問題，則停止治療。

西達本胺的上市給患者增加了疾病緩解、延長生存期、提高治愈率的機會；給血液科/腫瘤科醫(yī)師增添了治療的新策略。醫(yī)者、患者、藥物三者如何有機的統(tǒng)一平衡，關鍵在醫(yī)者。早期發(fā)現(xiàn)疾病、明確患者各項臨床指標（年齡、PS、T細胞淋巴瘤的亞型、IPI評分、早期復發(fā)、晚期復發(fā)等），在此基礎上選擇西達本胺單藥、聯(lián)合用藥，老年不適宜住院患者可考慮口服藥物聯(lián)合用藥。

在治療過程中，定期監(jiān)測療效及不良反應。需減量或停藥患者，更應密切觀察、加強支持治療，以給予患者更大治療機會。

（2016-06-01收稿）

（2016-06-20修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）