TGF-β誘導的長鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進展

李翠　　魏代清　　綜述　　劉靳波　　審校

·綜 述·

TGF-β誘導的長鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進展

李翠魏代清綜述劉靳波審校

轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路參與調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡等，以細胞或環(huán)境依賴的方式發(fā)揮腫瘤抑制或腫瘤促進作用，成為腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一把雙刃劍。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）不編碼蛋白，但參與多種信號通路及生物學功能的調(diào)控，可誘導血管生成，在多種腫瘤的增殖、侵襲和轉移過程中起到重要作用，發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用。TGF-β可誘導產(chǎn)生一些具有重要調(diào)控功能的lncRNA，從而形成復雜的交聯(lián)調(diào)控網(wǎng)絡。本文將對目前報道的能被TGF-β誘導，且機制與作用相對清楚的lncRNA進行綜述。

轉化生長因子-β長鏈非編碼RNA腫瘤誘導

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類轉錄本長度超過200個核苷酸，且不編碼蛋白的RNA。起初被定義是基因組轉錄的“噪音”，不具備生物學功能，諸多研究認識到lncRNA在多種重要生命過程中發(fā)揮重要作用，與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。有文獻報道人類基因組中l(wèi)ncRNA的數(shù)量約為7 000～23 000個［1］，根據(jù)其基因位置和功能機制分類，目前僅少數(shù)lncRNA闡明功能和機制。lncRNA的生物學功能非常復雜，參與多種信號通路及生物學功能的調(diào)控，包括調(diào)控細胞周期進程、基因轉錄、基因組印記、染色質(zhì)重塑等。研究顯示lncRNA可誘導血管生成，參與多種腫瘤的增殖、侵襲和轉移過程，發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用［2］。本文將對目前報道的能被TGF-β誘導，且機制與作用相對清楚的lncRNAs進行綜述。

1　轉化生長因子β在腫瘤中的功能及作用機制

轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一類具有多種生物學功能的細胞因子，屬于TGF-β超家族成員之一。TGF-β配體、受體與下游的信號元件共同構成TGF-β信號通路，參與調(diào)控細胞生長、增殖、分化、遷徙和凋亡等細胞過程。在多種腫瘤的微環(huán)境中證實均有TGF-β的存在，并且在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著雙刃劍的作用，即在腫瘤的發(fā)生早期發(fā)揮腫瘤抑制作用，而在腫瘤進展期發(fā)揮腫瘤促進作用［3］。大量研究表明TGF-β的腫瘤抑制和促進作用直接依賴于Smad蛋白，即經(jīng)典的TGF-β/Smad通路，但TGF-β還會激活許多其它的信號通路，包括Ras/Erks，PI3K/Akt等，以Smad依賴或非依賴的方式發(fā)揮作用，即非經(jīng)典TGF-β通路［2-3］。

2　TGF-β與lncRNA的相互調(diào)控關系

近年來，較多研究證實在TGF-β信號通路中存在一些發(fā)揮著不同介導作用的lncRNAs，這些ln?cRNAs在不同水平與TGF-β信號通路相互作用［4］：1）調(diào)控TGF-β產(chǎn)生（如ANRIL、Suz12等）；2）與下游信號元件相互作用（如MEG3、PVT-1、BANCR、UCA1等）；3）被TGF-β調(diào)控（如lncRNA-Smad7，lncRNAHIT等）。而TGF-β本身也可誘導產(chǎn)生一些具有重要調(diào)控功能的lncRNAs，從而形成復雜的交聯(lián)調(diào)控網(wǎng)絡，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

3　TGF-β誘導的lncRNAs在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

3.1TGF-β活化的長鏈非編碼RNA

TGF-β活化的長鏈非編碼RNA（lncRNA activat?ed by TGF-β，lncRNA-ATB）長度約為2.4 kb，位于人類13、14和22號染色體上，由Yuan等［5］在肝癌細胞中發(fā)現(xiàn)。lncRNA-ATB可作為競爭性內(nèi)源RNA（ceR?NA）發(fā)揮作用，競爭性結合miR-200家族，上調(diào)ZEB1、ZEB2的表達，誘導肝癌細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT），促進肝癌細胞的侵襲。另一方面，lncRNA-ATB可與IL-11 mRNA相互結合，增強IL-11 mRNA的穩(wěn)定性并上調(diào)其表達，促進IL-11自分泌，活化STAT3通路，從而促進肝癌細胞在肝臟、肺臟轉移灶的定植。即lncRNAATB可作為TGF-β信號通路的關鍵介導者，通過miR-200-ZEB1/ZEB2-EMT通路促進肝癌細胞的早期侵襲，通過IL-11/STAT3通路促進肝癌細胞在遠處轉移灶的定植，從而促進肝癌細胞的侵襲-轉移級聯(lián)反應，并且二者的調(diào)控作用相互獨立。

有研究證實lncRNA-ATB可促進乳腺癌、胃癌、結直腸癌、腎癌的侵襲轉移，證明lncRNA-ATB在多種腫瘤中均可作為TGF-β信號通路的關鍵介導因子［4-5］。Shi等［6］發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB可競爭性結合miR-200c，通過調(diào)控miR-200c/ZEB1與miR-200c/ZNF217/TGF-β/ ZEB1兩個通路組成的巢式環(huán)路，上調(diào)ZEB1及ZNF-217，從而誘導乳腺癌細胞發(fā)生EMT，并促進癌細胞發(fā)生曲妥珠單抗耐藥以及侵襲轉移。在胃癌中，TGF-β和ZEB1水平與lncRNA-ATB水平密切正相關，但miR-200c水平與lncRNA-ATB水平呈明顯負相關。TGF-β上調(diào)lncRNA-ATB和ZEB1，下調(diào)miR-200c和上皮鈣黏連素1（CDH1），從多方面誘導EMT，而使用TGF-β受體抑制劑SB431542（SB）后，lncRNA-ATB、ZEB1、miR-200c和CDH1水平均下調(diào)［7］，其原因可能是TGF-β觸發(fā)的EMT除了TGF-β-miR-200-ZEB1/ ZEB2-EMT通路調(diào)控外，本身還存在其它通路調(diào)控。Iguchi等［8］、Yue等［9］分別在結直腸癌組織中檢測到lncRNA-ATB的高表達，并且其高表達程度與腫瘤的pN分期及AJCC分期密切相關。lncRNA-ATB表達下降可引起上皮細胞鈣黏蛋白（E-cadherin）、ZO-1表達上升，間質(zhì)標記ZEB1、N-cadherin表達下降，顯著影響腫瘤進展。而血漿lncRNA-ATB水平與結直腸癌患者的臨床病理特征無明顯關聯(lián)，并且70%的患者在腫瘤切除術后1個月檢測到lncRNA-ATB水平較術前反而升高，說明血漿lncRNA-ATB的釋放可能存在其他機制，并非源于腫瘤原發(fā)灶。Xiong等［10］在腎癌細胞中發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB沉默后可抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，抑制細胞遷徙及侵襲，抑制EMT的發(fā)生。Chen等［11］利用超聲靶向微泡破壞技術（ul?trasound-targeted microbubble destruction，UTMD）介導siRNA轉染以沉默lncRNA-ATB表達，結果顯示UTMD介導siRNA轉染可有效抑制lncRNA-ATB、ZEB1、ZEB2表達，抑制細胞遷徙及侵襲，并且其轉染效果較傳統(tǒng)脂質(zhì)體轉染更為有效。上述研究顯示，lncRNA-ATB在肝癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌及腎癌組織、癌細胞以及轉移灶中的表達水平均高于癌旁組織或正常組織，提示lncRNA-ATB的高表達與癌細胞侵襲轉移密切相關，生存分析均顯示lncRNA-ATB的高表達預示著更差的預后。

與上述研究相反，lncRNA-ATB在胰腺癌組織及癌細胞中低表達。Qu等［12］發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB的表達水平與胰腺癌的淋巴結轉移、神經(jīng)浸潤及臨床分期顯著相關，而與年齡、性別、腫瘤大小、血管浸潤、遠處轉移及分化水平無關，其低表達水平是胰腺癌患者不良預后的獨立預測指標。證明lncRNA-ATB在不同腫瘤中均發(fā)揮癌基因或者抑癌基因的作用。

3.2H19

H19是最早被報道的印記基因之一，轉錄本長度約為2.3 kb，位于人類染色體11p15.5上，只在母源染色體上表達［13］。H19的異常表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，在膀胱癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤中發(fā)揮著癌基因的作用，而在前列腺癌、肝癌等腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的作用。早期研究顯示H19可負調(diào)控p53蛋白和細胞周期進程，或作為分子海綿負調(diào)控let-7家族從而發(fā)揮癌基因作用［14］。新近研究表明，H19的第1個外顯子能編碼miR-675，H19本身可作為miR-675的前體，二者在腫瘤中的表達水平及生物學效應呈正相關。H19通過miR-675調(diào)控其下游靶基因，如視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（RB）［15］、鈣營養(yǎng)蛋白1（CALN1）［16］、鈣黏蛋白13（Cadherin 13）［17］或轉化生長因子誘導的基因蛋白（TGFBI）［14］等，從而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，表明1個microRNA可能存在多個靶基因而參與多種生物學功能。進一步研究顯示，TGF-β可通過PI3K/Akt通路誘導H19和miR-675的表達，H19通過miR-675上調(diào)Slug表達，從而下調(diào)E-cadherin的表達，調(diào)控EMT進程，增強腫瘤的侵襲和轉移能力。另外，Slug也可通過間接途徑上調(diào)H19表達并激活其啟動子，提示除H19和miR-675介導Slug表達外，可能還存在1條調(diào)控E-cadherin表達的正反饋回路，參與誘導及保持腫瘤細胞的間質(zhì)表型［18］。

3.3肺腺癌轉移相關轉錄本1

肺腺癌轉移相關轉錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）是2003年在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中發(fā)現(xiàn)的lncRNA，長約8 kb，位于人類染色體11q13.1上［19-20］。在NSCLC、乳腺癌、胰腺癌等多種腫瘤中表達增高，可促進癌細胞增殖及侵襲轉移，且與患者預后呈負相關［21-22］。Fan等［23］研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中，TGF-β可誘導MALAT1表達以及誘導癌細胞發(fā)生EMT。進一步研究顯示MALAT1可以通過特異性結合Suz12抑制E-cadherin表達，兩者水平呈顯著負相關，抑制MALAT1可上調(diào)E-cadherin表達，同時下調(diào)N-cadherin和纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）表達。TGF-β通過MALAT1/Suz12通路促進膀胱癌細胞的遷移、侵襲和轉移，敲減MALAT1 或Suz12可顯著抑制這一作用。Yang等［24］研究發(fā)現(xiàn)MALAT1通過激活經(jīng)典的TGF-β-Smad2/3通路，上調(diào)Snail、Slug和ZEB1表達，從而促進視網(wǎng)膜色素上皮細胞中TGF-β誘導的EMT進程。并且MALAT1可通過激活PI3K/Akt通路，促進骨肉瘤細胞的增殖、侵襲和轉移能力［25］。另外，有研究證實MALAT1可直接與Sp1和LTBP3啟動子相互作用，增加LTBP3基因表達，調(diào)節(jié)多發(fā)性骨髓瘤中TGF-β的生物有效性［26］。敲減MALAT1后可抑制TGF-β的產(chǎn)生，下調(diào)非經(jīng)典TGF-β信號通路相關蛋白PI3Kp85α和p-Akt的表達［25］。

3.4HOXD-AS1

HOXD-AS1（HOXD cluster antisense RNA 1）基因位于2號染色體上的HOXD基因簇的反義鏈上，與位于12號染色體上的HOXC基因簇反義鏈上的HOTAIR基因位置相似。研究顯示HOXD-AS1的主要作用在于形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)，因此也被稱為HAGLR基因（HOXD antisense growth-associated long non-coding RNA）。Yarmishyn等［27］在神經(jīng)母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)HOXD-AS1被PI3K/Akt通路激活，參與調(diào)控視黃酸介導的細胞分化、血管形成、炎癥反應以及癌癥轉移。盧杉等［28］研究發(fā)現(xiàn)HOXD-AS1可結合Suz12，通過抑制下游效應分子RGS3，上調(diào)小G蛋白信號通路相關分子，從而激活Mek/ Erk通路，促進肝癌細胞的増殖并抑制肝癌細胞的調(diào)亡。另一方面，HOXD-AS1可競爭性結合miR-19a，上調(diào)下游靶基因Rap2a表達，激活Akt通路，增強肝癌細胞的遷移和侵襲能力。在體內(nèi)免疫缺陷裸鼠荷瘤模型中能夠顯著增加肝癌的成瘤速度和生長能力，在腫瘤轉移模型中可促進肝癌遠處轉移。臨床病例研究顯示HOXDAS1在肝癌組織及其轉移灶中異常高表達，且與患者的臨床病理特征及預后生存密切相關，并且在結直腸癌、肺癌組織中同樣檢測到其表達顯著高于癌旁組織。HOTAIR在肝癌中的表達降低可能是導致HOXD-AS1高表達的一個重要因素。

3.5lncRNA-Smad7

lncRNA-Smad7長度約為2.7 kb，位于小鼠Smad7基因附近，在小鼠乳腺上皮細胞系及乳腺癌細胞系的表達均可以被TGF-β顯著上調(diào)。敲減lncRNA-Smad7后可以抑制TGF-β的抗凋亡作用，誘導小鼠乳腺癌JygMC（A）細胞發(fā)生凋亡，而過表達lncRNA-Smad7可以部分抑制TGF-βⅠ型受體激酶抑制劑誘發(fā)的凋亡。lncRNA-Smad7可作為TGF-β下游的抗凋亡因子而發(fā)揮作用，并且這一作用不依賴抗凋亡蛋白DEC1和促凋亡蛋白Bim。用siRNA干擾lncRNA-Smad7的表達不會改變TGF-β誘導的EMT進程，不影響smad2蛋白的磷酸化和Smad7基因的表達，表明lncRNA-Smad7在TGF-β通路中僅發(fā)揮特異性的抗凋亡作用［29］。

3.6lncRNA-HIT

TGF-β誘導同源盒A轉錄本（HOXA transcript in?duced by TGF-β，lncRNA-HIT）長度約為1.2 kb，位于HOXA基因簇，存在于6號染色體上，可以被TGF-β顯著誘導，因此得名。Richards等［30］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠乳腺上皮NMuMG細胞中沉默lncRNA-HIT可抑制TGF-β誘導的遷移、侵襲及EMT，其關鍵靶標可能是E-cadherin。進一步研究顯示lncRNA-HIT在小鼠高轉移性乳腺癌4T1細胞中的水平顯著高于其它3個轉移能力較弱的等基因細胞系（67NR，168FARN，4TO7），敲減lncRNA-HIT后可以導致細胞的遷移、侵襲能力下降，并且可以導致小鼠4T1異種移植物模型中的原發(fā)腫瘤生長、轉移能力下降。lncRNA-HIT在人正常乳腺組織中低表達，在乳腺癌中表達水平與腫瘤侵襲性及乳腺癌進展相關。此外，lncRNA-HIT可作為增強lncRNA，結合p100/CBP復合物，促進周圍的5'端HOXA基因表達，調(diào)節(jié)BMP信號通路，促進成軟骨分化。同時，TGF-β1/SMAD信號通路亦可促進p100表達，從而促進乳腺癌細胞發(fā)生EMT。表明TGF-β可同時誘導lncRNA-HIT和p100以激活HOXA 13，促進腫瘤的血管形成和生長［31］。

4　小結與展望

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素調(diào)控，多步驟進展，機制非常復雜的生命過程。TGF-β信號通路是誘導EMT，調(diào)控腫瘤進展的重要通路之一，因其包含大量的信號蛋白，在腫瘤的不同階段可能發(fā)揮完全不一樣的作用。目前對TGF-β信號通路的認識仍處于初級階段，其在腫瘤中的具體調(diào)控機制尚未清楚，TGF-β信號通路與其它信號之間的相互作用及是否存在尚未發(fā)現(xiàn)的下游信號元件及其靶標等問題仍需進一步深入研究。隨著科學技術的發(fā)展，越來越多的lncRNAs被研究者發(fā)現(xiàn)，其在腫瘤中的調(diào)控作用與機制也逐漸被發(fā)現(xiàn)，但相較于腫瘤復雜的進程而言，其發(fā)現(xiàn)仍只是冰山一角。目前關于TGF-β信號通路與lncRNAs相互作用的研究仍較少，并且其相互作用機制也不清楚，進一步深入研究有助于加深對腫瘤進展的認識和發(fā)現(xiàn)腫瘤的潛在治療靶點。

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（2016-04-18收稿）

（2016-05-27修回）

（編輯：孫喜佳校對：楊紅欣）

Advances of TGF-β-induced long non-coding RNAs in tumors

Cui LI，Daiqing WEI，Jinbo LIU
Correspondence to:Jinbo LIU；E-mail:liujb7203@163.com
Department of Laboratory Medicine，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou 646000，China

The TGF-β signaling pathway plays a crucial role in regulating cell proliferation，differentiation，and apoptosis.This pathway exerts either tumor-suppressing or tumor-promoting effects，which are cell-or context-dependent，making it simultaneously advantageous and disadvantageous in the process of carcinogenesis and tumor progression.Long non-coding RNAs（lncRNAs）do not encode proteins，but they are involved in the regulation of various signaling pathways and biological functions.Moreover，lncRNAs can induce tumor angiogenesis，as well as affect tumor proliferation，invasion，and metastasis by acting as oncogenes or tumor-suppressor genes. Recent studies revealed that some lncRNAs may be induced and regulated by TGF-β to form a complicated crosslinked regulatory network.This review focuses on the crosstalk between the TGF-β signaling pathway and TGF-β-induced lncRNAs.

TGF-β，lncRNA，tumor，induce

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.441

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院檢驗科（四川省瀘州市646000）

劉靳波liujb7203@163.com

李翠專業(yè)方向為腫瘤分子診斷。E-mail：464721807@qq.com