PD-1 PD-L1抗體在黑素瘤臨床治療中的進(jìn)展

趙艷紅　　宋璞　　綜述　　高天文　　審校

PD-1 PD-L1抗體在黑素瘤臨床治療中的進(jìn)展

趙艷紅宋璞綜述高天文審校

黑素瘤是一種起源于皮膚、黏膜及眼色素膜黑素細(xì)胞的高度惡性腫瘤。皮膚黑素瘤的發(fā)病率與死亡率逐年增加，然而傳統(tǒng)療法敏感性低且不良反應(yīng)明顯，療效欠佳。近幾年來(lái)，隨著細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和BRAF抑制劑的出現(xiàn)，盡管晚期黑素瘤患者的總生存期得以延長(zhǎng)，但其獲益人群有限且耐藥率高。2014年，程序性凋亡細(xì)胞因子1/程序性凋亡細(xì)胞因子配體1（programmed cell death-1/programmed death 1-ligand，PD-1/PD-L1）單抗獲得批準(zhǔn)用于治療晚期黑素瘤，不僅為晚期黑素瘤患者帶來(lái)顯著的生存期獲益，還為經(jīng)其它療法治療失敗的晚期黑素瘤患者帶來(lái)福音。本文就PD-1單抗派若拉姆、尼魯姆、pidilizumab及PD-L1單抗（MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4735）治療黑素瘤的現(xiàn)狀及未來(lái)進(jìn)行回顧與展望。

黑素瘤程序性凋亡細(xì)胞因子1程序性凋亡細(xì)胞因子配體1抗體

黑素瘤是一種高侵襲性腫瘤，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，晚期患者5年生存率不足5%［1］。傳統(tǒng)放化療對(duì)黑素瘤患者不敏感，化療一線用藥達(dá)卡巴嗪的中位生存期僅5～11個(gè)月，1年生存率為27%［2］。免疫治療藥物如大劑量白介素及IFN-α-2b的療效欠佳且不良反應(yīng)明顯。2011年，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體-易普利單抗被證實(shí)可以顯著延長(zhǎng)晚期黑素瘤患者的生存期，并獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市［3］，自此打破黑素瘤治療的沉寂。隨后，BRAF抑制劑威羅非尼、達(dá)拉非尼及MEK抑制劑曲美替尼等分子靶向藥物均被證實(shí)有顯著的臨床療效，被批準(zhǔn)用于BRAF突變的晚期黑素瘤患者［4］。然而，這些藥物的受益人群局限且耐藥率高，成為治療黑素瘤的阻礙。2014年，首個(gè)程序性凋亡細(xì)胞因子1（programmed cell death 1，PD-1）單抗藥物-尼魯姆（BMS-936558，MDX-1106，Opdivo，Nivolumab）在日本獲得批準(zhǔn)，主要用于治療對(duì)其他藥物不敏感的晚期黑素瘤患者，從此打開(kāi)黑素瘤治療的新篇章［5］。

1　PD-1及其配體概述

PD-1是CD28分子家族的成員之一，表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面。PD-1有兩個(gè)已知的配體，PD-L1（programmed death li?gand 1，又稱B7-H1或CD274）和PD-L2（又稱B7DC 或CD273）。其中，PD-L1是其主要配體，除了淋巴細(xì)胞，還表達(dá)于多種組織如心臟、胎盤、肝臟等的內(nèi)皮細(xì)胞，以及腫瘤細(xì)胞［6］。PD-1及其配體（PD-1/PDLs）是一對(duì)負(fù)性免疫共刺激分子，正常情況下，組織細(xì)胞表面的PD-L1與淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，可以抑制淋巴細(xì)胞功能，誘導(dǎo)其凋亡，增強(qiáng)自身免疫耐受，防止自身免疫疾病的發(fā)生。

2　PD-1單抗治療黑素瘤進(jìn)展

2.1尼魯姆

2.1.1尼魯姆與其它藥物療效比較尼魯姆是一種全人源性PD-1單克隆抗體IgG4型。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)用尼魯姆治療難治性黑素瘤患者，結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）為31%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（serious adverse event，SAE）為22%，初步證明尼魯姆的有效性及安全性［10］。與易普利單抗相比，尼魯姆的療效更好，且SAE發(fā)生率更低。相比于經(jīng)易普利單抗治療失敗的患者，尼魯姆對(duì)初治患者的敏感性更高，緩解率分別為28%和40%。療效持續(xù)期也更長(zhǎng)久，中位療效持續(xù)期22.9個(gè)月［11-12］。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步表明，對(duì)于經(jīng)易普利單抗或BRAF抑制劑治療失敗的患者，尼魯姆仍能發(fā)揮臨床療效［13］。

一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲試驗(yàn)納入418例BRAF野生型晚期初治黑素瘤患者［14］，受試者隨機(jī)分2組，分別接受尼魯姆3 mg/kg，每2周1次；達(dá)卡巴嗪1 000 mg/m2，每3周1次。結(jié)果顯示，兩組ORR分別為40%和13.9%；1年生存率分別為72.9%和42.1%；無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為5.1個(gè)月和2.2個(gè)月。尼魯姆治療組各項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于達(dá)卡巴嗪組。另一項(xiàng)研究比較尼魯姆與包含達(dá)卡巴嗪在內(nèi)的聯(lián)合化療（ICC）的療效［15-16］，受試者為不再對(duì)其它藥物響應(yīng)的晚期黑素瘤患者。結(jié)果顯示，尼魯姆組與ICC組的ORR分別為31.7%和10.6%；中位應(yīng)答持續(xù)期分別為未達(dá)到和3.6個(gè)月；藥物相關(guān)SAE發(fā)生率分別為5%和9%。該試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，尼魯姆的臨床活性及安全性均顯著高于ICC。

2.1.2尼魯姆與其它藥物聯(lián)用尼魯姆和易普利單抗聯(lián)合治療與單藥應(yīng)用相比，可以顯著提高應(yīng)答率，延長(zhǎng)PFS。基于B16黑素瘤小鼠模型的臨床前研究結(jié)果顯示［16］，與單藥治療相比，PD-1單抗與易普利單抗聯(lián)用可以顯著減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)共納入945例無(wú)法手術(shù)切除的晚期初治黑素瘤患者［17］，按1:1:1隨機(jī)分組：?jiǎn)斡媚狒斈? mg/kg，每2周1次；單用易普利單抗3 mg/kg，每3周1次；尼魯姆1 mg/kg加易普利單抗3 mg/kg，每3周1次，4次后改為尼魯姆3mg/kg，每2周1次，共3個(gè)循環(huán)。結(jié)果顯示，3個(gè)組的中位PFS分別為6.9個(gè)月、2.9個(gè)月、11.5個(gè)月；ORR分別為43.7%、19.0%、57.6%；SAE發(fā)生率分別為16.3%、27.3%、55.0%。本試驗(yàn)結(jié)果充分說(shuō)明二者聯(lián)用的療效顯著優(yōu)于各自單藥治療，但SAE發(fā)生率有所增加。

Wolchok等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將尼魯姆與易普利單抗序貫療法和交替療法進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，序貫治療組ORR為40%，顯著高于交替治療組20%；使患者腫瘤縮小的最佳劑量為尼魯姆1 mg/kg、易普利單抗3 mg/kg。

另有研究顯示，無(wú)論是初治患者還是易普利單抗治療失敗的患者，聯(lián)合給予尼魯姆與抗NY-ESO-1多肽疫苗后，其應(yīng)答率均為25%，中位持續(xù)應(yīng)答期未達(dá)到，任何劑量下的耐受性與安全性均良好［19-20］。

2.1.3其它尼魯姆的活性作用不受BRAF突變狀態(tài)的影響。一份綜合4項(xiàng)尼魯姆臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的回顧性分析［21］納入440例患者，其中BRAF野生型334例，BRAF突變型106例。野生型與突變型患者的ORR分別為34.6%、29.7%；中位持續(xù)應(yīng)答期分別為14.8個(gè)月和11.2個(gè)月。

尼魯姆的療效與腫瘤表面PD-L1的表達(dá)狀態(tài)顯著相關(guān)。一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示［22］，PD-L1陽(yáng)性患者的應(yīng)答率高于PD-L1陰性患者，它們的中位PFS分別為9.1個(gè)月和1.9個(gè)月。但當(dāng)尼魯姆與易普利單抗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，PD-L1陽(yáng)性與陰性患者的應(yīng)答率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2派若拉姆

派若拉姆是一種全人源性IgG4型PD-1單克隆抗體。對(duì)于晚期黑素瘤患者，派若拉姆治療的1年總生存率（overall survival，OS）可達(dá)69%，較達(dá)卡巴嗪約高42%，較易普利單抗高23%。另外，與經(jīng)易普利單抗治療失敗的晚期黑素瘤患者相比，派若拉姆對(duì)初治型患者的應(yīng)答療效更強(qiáng)。然而，對(duì)于經(jīng)易普利單抗治療失敗的患者，派若拉姆仍可發(fā)揮臨床療效［23］。

值得關(guān)注的是，一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究比較派若拉姆與易普利單抗的療效［24］，研究者將834例晚期黑素瘤患者隨機(jī)分配成3組，分別接受派若拉姆10 mg/kg，每2周1次；派若拉姆10 mg/kg，每3周1次；易普利單抗3 mg/kg，每3周1次的治療。結(jié)果顯示：ORR分別為33.7%、32.9%、11.9%；6個(gè)月PFS分別為47.3%、46.4%、26.5%；12個(gè)月OS分別為74.1%、68.4%、58.2%。以上數(shù)據(jù)充分表明，派若拉姆組療效均顯著優(yōu)于易普利單抗組；不同治療頻次的派若拉姆組間療效無(wú)明顯差異。治療相關(guān)SAE發(fā)生率分別為13.3%、10.1%、19.9%，提示派若拉姆臨床安全性更好。另外，派若拉姆治療后SAE的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均不受劑量影響。

與尼魯姆類似，派若拉姆的臨床活性并不受BRAF突變狀態(tài)的影響。并且在BRAF突變型患者中，既往接受過(guò)BRAF抑制劑治療并不影響患者對(duì)派若拉姆的應(yīng)答率及SAE發(fā)生率［25］。

2.3其它PD-1單抗

pidilizumab（CT-011）是一種人源化PD-1單抗1 型IgG，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入103例Ⅳ期黑色素瘤患者［26］，對(duì)于既往經(jīng)易普利單抗治療的患者（IPI-T）和未經(jīng)易普利單抗治療的患者（IPI-N），ORR分別為10.0%和5.9%；中位PFS分別為2.8個(gè)月和1.9個(gè)月；1年生存率分別為80.0%和64.5%，而其SAE發(fā)生率僅4.0%。雖然pidilizumab的治療應(yīng)答率低于尼魯姆和派若拉姆，但是與它們相反，pidilizumab對(duì)于曾接受大劑量易普利單抗治療的晚期黑素瘤患者而言，具有更好的療效及不良反應(yīng)控制優(yōu)勢(shì)，其療效與不良反應(yīng)均與劑量無(wú)關(guān)。

3　PD-L1單抗治療黑素瘤進(jìn)展

3.1MPDL3280A（RG7446）

MPDL3280A是全人源性PD-L1單抗1型IgG。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究者應(yīng)用MPDL3280A治療包括黑素瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤，其中38例黑素瘤患者的ORR為29%，眼黑素瘤患者未發(fā)生應(yīng)答；患者24周PFS為43%［27］。盡管MPDL3280A的應(yīng)答率低于PD-1單抗，但其安全性更好，不良反應(yīng)發(fā)生率約9%，較PD-1單抗低4%；未報(bào)告4/5級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

另有研究顯示，對(duì)于晚期黑素瘤患者，聯(lián)合應(yīng)用MPDL3280A與BRAF抑制劑威羅非尼將以更小的不良反應(yīng)和更強(qiáng)的療效成為更具潛力的療法［28］。

3.2BMS-936559（MDX1105）

BMS-936559是一種高親和力的PD-L1單抗。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入包括黑素瘤在內(nèi)的207例癌癥晚期患者，在一個(gè)療程的“標(biāo)準(zhǔn)療法”（包括傳統(tǒng)化療、免疫療法、生物治療）之后，靜脈給予BMS-936559，16個(gè)療程后或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)時(shí)終止。結(jié)果顯示，52例黑素瘤患者中的9例完全緩解或部分緩解，ORR為17%，12%～41%的患者維持長(zhǎng)達(dá)24周的緩解期［29］。結(jié)果證實(shí)與BMS-936559聯(lián)合治療比傳統(tǒng)治療更為有效。

但是，與其它PD-L1靶向藥物相比，BMS-936559的輸液相關(guān)反應(yīng)（總發(fā)生率為10%，SAE發(fā)生率≤1%）和關(guān)節(jié)痛（總發(fā)生率為7%，SAE發(fā)生率為0）的發(fā)生率更高［30］。

3.3MEDI4736（durvalumab）

目前，MEDI4736（durvalumab）仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。受限于該藥劑量依賴性的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在可接受的安全范圍內(nèi)，尚沒(méi)有其最大耐受劑量（正在評(píng)估當(dāng)中的劑量為10 mg/kg，每2周1次）和臨床活性的證據(jù)。另外，正在進(jìn)行中的試驗(yàn)還包括ME?DI4736與威羅非尼、曲美替尼聯(lián)用或僅與曲美替尼聯(lián)用的治療方案［31］。

3.4其他PD-L1單抗

其他仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段的PD-L1單抗有：AMP-224（NCT01352884）和MSB0010718c（avelumab）。研究者在一項(xiàng)劑量遞增試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，MSB0010718c最大耐受劑量可達(dá)20 mg/kg，每2周1次［33］。MSB0010718c已在早期臨床試驗(yàn)中顯示出臨床活性。

4　回顧及展望

過(guò)去近20年的時(shí)間里，黑素瘤臨床治療方面的研究曾一度陷入僵局。傳統(tǒng)療法應(yīng)答率低、不良反應(yīng)嚴(yán)重、應(yīng)答期相對(duì)較短，對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的療效十分局限。盡管新型免疫療法CTLA-4單抗-易普利單抗的出現(xiàn)打破了這種僵局，延長(zhǎng)了黑素瘤患者的生存期，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)制約著臨床療效。對(duì)于晚期黑素瘤患者，尼魯姆和派若拉姆的單藥療效及安全性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療、易普利單抗等既往療法。并且對(duì)經(jīng)易普利單抗等藥物治療失敗的患者而言，尼魯姆和派若拉姆仍可發(fā)揮臨床療效。值得一提的是，盡管尼魯姆和派若拉姆對(duì)初治患者的療效優(yōu)于對(duì)經(jīng)易普利單抗治療失敗的患者，但pidilizumab恰好與之相反，對(duì)曾接受大劑量易普利單抗治療的晚期黑素瘤患者具有更好的療效及不良反應(yīng)控制優(yōu)勢(shì)。

PD-1單抗藥物不僅單藥療效顯著，在與其它藥物聯(lián)用時(shí)，如尼魯姆與易普利單抗聯(lián)用，與各自單藥應(yīng)用相比，顯著提高晚期黑素瘤患者的ORR、PFS、OS。然而，聯(lián)合用藥時(shí)SAE發(fā)生率也相應(yīng)增加。因此，PD-1/PD-L1單抗藥物仍面臨一些問(wèn)題亟待解決，如聯(lián)合用藥時(shí)，如何在不影響療效的基礎(chǔ)上更好地控制不良反應(yīng)的發(fā)生。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤表面PD-L1的表達(dá)狀態(tài)會(huì)影響尼魯姆的療效，那么PD-L1是否可作為潛在的生物標(biāo)記以預(yù)測(cè)患者發(fā)生藥物應(yīng)答及不良反應(yīng)，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，PD-1/PD-L1單抗藥物將更加成熟地應(yīng)用于黑素瘤患者，給患者帶來(lái)更多的福音。

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（2016-04-11收稿）

（2016-05-27修回）

（編輯：楊紅欣校對(duì)：武斌）

Application of the PD-1 antibody in melanoma therapy

Yanhong ZHAO，Pu SONG，Tianwen GAO
Correspondence to:Tianwen GAO；e-mail:gaotw@fmmu.edu.cn
Department of Dermatology，Xijing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University of PLA，Xi'an 710032，China

A melanoma is a highly malignant tumor that originates from melanocytes in the skin，mucosa，or tunica pigmentosa.The incidence and mortality rate of cutaneous melanoma are increasing annually.However，the efficacy of traditional therapy is extremely limited because of its low sensitivity and high toxicity.The application of the anti-CTLA-4 antibody and the BRAF inhibitor dramatically improves the overall survival of patients with advanced melanoma.However，their limited benefit ratio and high drug resistance curtail the use of anti-CTLA-4.Since the US Food and Drug Administration approved the use of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies for advanced melanoma in 2014，a significant survival benefit has been observed in patients with advanced melanoma.This review aims to highlight the applications of the anti-PD-1 antibody（pembrolizumab，nivolumab，and pidilizumab）and the anti-PD-L1 antibody（MPDL3280A，BMS-936559，and MEDI4736）in the clinical treatment of melanoma by succinctly summarizing the results of recent reports.

melanoma，programmed cell death 1，programmed death ligand 1，antibody

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.413

第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院（西安市710032）

高天文gaotw@fmmu.edu.cn

當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，會(huì)耗竭抗原特異性T細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤發(fā)生免疫逃逸［7］。抗PD-1/PD-Ls抗體可通過(guò)阻斷二者結(jié)合而阻止免疫負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)的傳遞，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)抗腫瘤效能［8］。基于該理論的PD-1/PD-L1單抗藥物研究正在展開(kāi)。繼尼魯姆之后，另一個(gè)PD-1單抗藥物-派若拉姆（MK-3475，lambrolizumab，key?truda，pembrolizumab）也獲FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期、難治性黑素瘤患者［9］。本文將對(duì)PD-1/PD-L1單抗藥物在黑素瘤治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

趙艷紅專業(yè)方向?yàn)槠つw病學(xué)與性病學(xué)。E-mail：1044534182@qq.com