乳腺導管原位癌的間質微浸潤危險因素分析

陳擎　　莫淋　　楊陽　　孟亞秋　　徐曉帆　　顧軍

乳腺導管原位癌的間質微浸潤危險因素分析

陳擎莫淋楊陽孟亞秋徐曉帆顧軍

目的：分析乳腺導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）間質微浸潤的危險因素，探討導管原位癌伴微浸潤（ductal carci?noma in situ with microinvasion，DCIS-MI）患者的腋窩淋巴結術式。方法：回顧性分析2013年2月至2016年2月南京大學醫學院附屬金陵醫院經手術后病理證實為DCIS、DCIS-MI共45例患者臨床資料，依據是否伴微浸潤分為DCIS與DCIS-MI組，對患者年齡、就診時是否絕經、腫瘤大小等因素行統計學分析。結果：就診時未絕經（P=0.006）、腫物直徑≥3.15 cm（P=0.006）、有惡性腫瘤家族史（P=0.002）的患者更易發生腫瘤間質微浸潤。結論：具有可觸及腋窩腫物、未絕經、乳腺巨大腫物、有惡性腫瘤家族史危險因素，同時術前行穿刺或術中冰凍提示DCIS、DCIS伴可疑微浸潤的患者存在微浸潤可能性大，應予前哨淋巴結活檢。觸及腋窩腫物為首要癥狀患者，腋窩淋巴結清掃術應作為首選方式。

乳腺癌導管原位癌導管原位癌伴微浸潤腋窩淋巴結手術治療

乳腺鉬靶、超聲波等檢查的普及與技術提升，使越來越多的乳腺癌患者易被早期發現。近20年來，導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）與導管原位癌伴微浸潤（ductal carcinoma in situ with microinva?sion，DCIS-MI）出現了發病率升高的趨勢，美國新發乳腺癌中DCIS占21%～30%［1］，浸潤性乳腺癌中DCIS-MI由不足1%增加到3.4%［2-3］。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）腫瘤分期（第7版），DCIS-MI定義為癌細胞突破基底膜向間質浸潤的最大直徑≤1mm。雖然間質浸潤程度低，但淋巴結轉移率為1～14%［4-6］。對于術中冰凍或術前腫物穿刺活檢病理為DCIS、DCIS伴可疑微浸潤的患者，預估是否伴有間質微浸潤，及如何處理腋窩淋巴結成為必須解決的問題。本研究通過回顧性分析術前資料及術后病理結果，分析DCIS發生間質微浸潤的危險因素，探討DCIS-MI患者的腋窩淋巴結術式，使患者增加獲益。

1　材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析南京大學醫學院附屬金陵醫院2013 年2月至2016年2月經手術后病理證實為DCIS、DCIS-MI共45例患者臨床資料，根據是否伴有微浸潤分為DCIS組（25例）、DCIS-MI組（20例）。評價指標包括患者年齡、就診時是否絕經、腫瘤大小（腫瘤最大徑）、首要就診癥狀、惡性腫瘤家族史、術后病理學特征。入組標準：手術完整切除腫瘤、術后病理結果符合AJCC腫瘤分期（第7版）定義的DCIS和DCISMI患者，病理學檢查同側腋窩淋巴結轉移情況，剔除術前行新輔助化療者、有乳腺癌病史者。

2　結果

2.1微浸潤危險因素

本研究45例患者均為女性，年齡為35～80歲，DCIS組的中位年齡（50.20歲）與DCIS-MI組（47.55歲）比較差異無統計學意義（P=0.330），兩組主要就診癥狀差異無統計學意義，但DCIS-MI更傾向發生于未絕經、腫瘤直徑更大及有癌癥家族史者（表1）。根據腫瘤最大徑繪制ROC曲線，選取最佳診斷閾值為3.15 cm，曲線下面積為0.691（P＜0.05）、靈敏度為70.0%（95%CI為0.499～0.901）、特異度為73.9% （95%CI為0.560～0.918），見圖1。

表1　　術前DCIS與DCIS-MI組患者發生微浸潤危險因素臨床資料Table 1　Basic pre-operative clinical information of patients in DCIS and DCIS-MI groups

圖1腫瘤最大徑ROC曲線Figure 1　ROC curve of maximum tumor diameter

2.2術后病理特征

DCIS-MI組中腫瘤組織學分級傾向為高級，DCIS與DCIS-MI組中淋巴結轉移率、ER、PR、HER-2表達狀態、Ki-67均無顯著性差異（表2）。DCIS-MI組中5例患者的微浸潤灶數目≥2個；2例淋巴結轉移患者的首要就診癥狀均為腋窩腫物、微浸潤灶數目均為1個、淋巴結清掃的轉移率分別為100%（25/25）、81.8%（9/11）。

表2　　術后DCIS與DCIS-MI組病理特征Table 2　Final pathology features of the DCIS and DCIS-MI groups after operation

3　討論

1996年國際抗癌聯盟（UICC）首次對DCIS-MI明確定義為浸潤性乳腺癌浸潤灶的最大直徑≤1 mm，雖一直被各版AJCC腫瘤分期采用，并應用于TNM分期，但長期以來對于其分類和定義并未達成完全一致。有醫學中心將浸潤灶的最大直徑≤2 mm作為DCIS-MI的標準，AJCC腫瘤分期還曾一度將DCISMI歸為DCIS的一種特殊類型，至2002年（第6版）將其劃分為浸潤性乳腺癌，并且最新的第7版沿用第6版的DCIS-MI分類方法，最近更新的美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2016年第1版）也采用AJCC腫瘤分期（第7版）的分期、分類標準。近幾年對于DCIS-MI的標準定義已逐漸確定并被廣泛采納。

DCIS存在淋巴結轉移原因除了制作切片時人為的擠壓、侵蝕性化學試劑的處理導致無法準確判斷是否具有間質浸潤，更重要的原因是腫瘤取材不夠充分和難以觀察到癌細胞的基底膜缺失。本研究中全部病理標本均由兩位高年資病理醫師反復取材以確保無浸潤灶遺漏，同時采用免疫組織化學染色判斷包繞腫瘤的肌上皮細胞是否存在，較常規染色提高了診斷的準確度，故本研究中DCIS患者均未發現腋窩淋巴結轉移。此外，對于乳腺惡性腫瘤腋窩淋巴結轉移的判斷標準，即是否以孤立腫瘤細胞（isolat? ed tumor cell，ITC）作為界定轉移閾值仍有爭議，將淋巴結出現ITC判斷為淋巴結轉移陽性，同樣也導致淋巴結轉移率有所偏差。

根據2013、2015年St.Gallen專家共識，在術后放療的基礎上，保乳術陰性切緣距離＞1 mm是安全的，即使術后病理證實有1或2個前哨淋巴結轉移，也無需行淋巴結清掃術［7-8］。無論是傳統的腋窩淋巴結清掃術還是日漸推廣的前哨淋巴結活檢術，均存在術后患側上肢淋巴水腫的風險。根據ACOSOG Z0010臨床試驗長期隨訪結果發現，雖前哨淋巴結活檢術較傳統清掃術對于腋窩淋巴引流影響小，但術后5年的淋巴水腫發生率仍達11.9%［9］。鑒于DCIS-MI的低淋巴結轉移率，對具有高危因素的DCIS-MI患者行腋窩淋巴結清掃術是否屬“過度醫療”一直存在爭議［4］。腋窩淋巴結轉移對于乳腺癌患者的分期及預后起到至關重要的作用；并且冰凍病理結果淋巴結陽性也提示惡性腫瘤有浸潤性成分存在，對術者的切除范圍有一定指導作用。對于腫瘤直徑大、保乳術中冰凍病理未能明確微浸潤灶、淋巴結未手術處理的患者，不僅安全的陰性切緣距離無法保證，而且可能存在淋巴結轉移，會影響后續治療計劃。僅術后局部放療將加重患者經濟負擔，同樣增加患側上肢淋巴水腫概率［10］。術后病理診斷為DCIS-MI的患者，如首次術中未清掃腋窩淋巴結而再行前哨淋巴結活檢術，因乳腺淋巴引流解剖結構已被破壞，前哨淋巴結的檢出率與可靠性將無法保證。

本研究發現乳腺癌的腫瘤直徑大、高組織學級別更易發生間質微浸潤，與國外的研究一致［11-12］。此外，還發現就診時未絕經、有一級親屬癌癥家族史的患者更易發生微浸潤。月經初潮早、絕經年齡晚已成為公認罹患乳腺癌的危險因素，就診時未絕經患者體內雌、孕激素水平相對較高，使乳腺癌原發病灶易于向間質浸潤生長。本研究DCIS-MI組患者的一級親屬中患有肺癌、肝癌等多種惡性實體腫瘤，但無乳腺癌家族史，推測雖不似BRCA1、BRCA2為明確的乳腺癌遺傳相關因素，但癌癥聚集傾向的家族可能存在修復功能基因發生突變，導致原癌基因突變率升高，只是該修復功能在正常組織中微弱或僅起到候補作用。

對DCIS不行腋窩淋巴結清掃術已達成廣泛共識，腋窩淋巴結清掃術不作為DCIS-MI患者常規術式也已被多數學者接受，但治療方式的細節仍需繼續探索。幾項臨床回顧性研究發現DCIS與DCIS-MI患者的總生存率、局部及遠處復發轉移率無顯著性差異，且DCIS-MI患者的遠處復發轉移率與腋窩淋巴結陽性無相關性［3，5，13］。本研究中2例淋巴結轉移患者的首要就診癥狀均為腋窩腫物、術后病理證實淋巴結陽性比例高，如其未行淋巴結清掃，則大量癌細胞殘留于淋巴結成為復發、轉移的根源，將導致患者生存期縮短，應優先考慮提高患者的生存期，“偏激”的腋窩淋巴結清掃術仍應作為首選的方式。

報道多認為DCIS患者不應常規行前哨淋巴結活檢，但具有間質微浸潤高危因素的患者仍應優選手術處理淋巴結，以制定后續治療方案［12，14］。具有臨床可觸及腋窩腫物、未絕經、乳腺巨大腫物、近親屬患有癌癥的危險因素，同時術前穿刺或術中冰凍病理為DCIS、DCIS伴可疑微浸潤患者因確診DCIS-MI可能性大，本研究支持給予高危患者行前哨淋巴結活檢。對不同患者特殊病情具體分析、給予個體化治療，才是未來醫學發展的主流方向。

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（2016-04-26收稿）

（2016-06-15修回）

Risk factors of microinvasion in breast ductal carcinoma in situ

Qing CHEN，Lin MO，Yang YANG，Yaqiu MENG，Xiaofan XU，Jun GU
Correspondence to:Jun GU；E-mail:gujunnj@163.com
Department of General Surgery，Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University，Research Institute of General Surgery，PLA，Nanjing 210002，China

Objective:To analyze risk factors of breast ductal carcinoma in situ（DCIS）with microinvasion（DCIS-MI）and explore suitable axillary lymph node surgery treatment for patients with DCIS-MI.Methods:The clinical characteristics，such as age，menopausal status at diagnosis，size of breast mass，and pathology reports of 45 patients with breast DCIS or DCIS-MI treated at Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University from February 2013 to February 2016，were retrospectively collected and analyzed statistically to determine the risk factors associated with microinvasion.Results:Premenopause（P=0.006），tumor size≥3.15 cm（P=0.006），and family history of malignant tumor（P=0.002）were proven risk factors of DCIS-MI.Conclusion:Patients with clinical palpable axillary mass，premenopause，large breast mass，and family history of malignant tumor demonstrated high possibility of DCIS-MI.Hence，sentinel lymph node biopsy should be performed.Axillary lymph node dissection is highly recommended to patients whose main symptom is palpable axillary mass.

breast cancer，ductal carcinoma in situ，ductal carcinoma in situ with microinvasion，axillary lymph node，surgery treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.478

南京大學醫學院附屬金陵醫院普通外科，解放軍普通外科研究所（南京市210002）

顧軍gujunnj@163.com

1.2方法

1.2.1治療方法手術方式包括乳腺癌改良根治術、全乳房切除術加前哨淋巴結活檢術、保乳術加腋窩淋巴結清掃術或前哨淋巴結活檢術。依據術后常規病理及免疫組織化學檢查結果，DCIS-MI患者給予輔助化療，雌激素受體（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性者給予內分泌治療，DCIS-MI組中HER-2過表達患者自行決定是否行分子靶向治療，對行保乳術或淋巴結證實有轉移者建議放療。

1.2.2評價指標評價指標包括患者年齡、腫瘤大小、手術時是否絕經、首要就診癥狀、是否具有惡性腫瘤家族史，術后病理是否腫瘤組織伴有微浸潤、組織學級別、腋窩淋巴結轉移情況、ER、PR、HER-2、Ki-67。

1.3統計學分析

采用PASW Statistics 18.0統計學軟件進行數據分析。定性資料采用χ2檢驗、秩和檢驗，定量資料采用t檢驗，單因素分析采用Logistic回歸方法，連續型變量加行受試者工作特征（receiver operating charac?teristic curve，ROC）曲線評價效能。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

陳擎專業方向為甲狀腺、乳腺良惡性腫瘤臨床治療與基礎研究。E-mail：beyond56890@163.com