以遠處轉移為首發表現的24例甲狀腺濾泡癌臨床病理特征分析*

吳江華　　丁婷婷　　潘毅　　孫保存

·臨床研究與應用·

以遠處轉移為首發表現的24例甲狀腺濾泡癌臨床病理特征分析*

吳江華丁婷婷潘毅孫保存

目的：探討以遠處轉移為首發表現的甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）臨床病理特點、診斷及預后。方法：回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院2001年1月至2016年1月收治的129例FTC患者，總結以遠處轉移為首發表現的FTC臨床資料、病理診斷及形態特征，并進行生存分析。結果：129例FTC患者中，以遠處轉移為首發表現占18.6%（24/129），其中以骨轉移最為常見為13.2%（17/129），臨床主訴通常為轉移部位的腫塊及疼痛。轉移的濾泡癌病理形態主要分為4種：微濾泡型10例、實性型4例、正常濾泡型9例、大濾泡型1例。轉移性濾泡癌免疫組織化學甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲狀腺轉錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）呈陽性。生存分析顯示本組病例5年生存率為87.1%；其中，首發為單病灶患者較多病灶患者預后較好（P=0.022）；活檢組織病理形態為正常濾泡或大濾泡亞型者與實性或微濾泡亞型者相比具有較好的預后（P=0.012）。結論：FTC易發生遠處轉移，部分以遠處轉移為首發表現，診斷需要結合病理形態學及免疫組織化學染色；轉移癌的首發病灶數及病理形態學亞型具有一定的預后提示意義。

甲狀腺濾泡癌遠處轉移首發表現臨床病理特征

甲狀腺癌是常見的內分泌惡性腫瘤，其中甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）占所有甲狀腺惡性腫瘤的5%～10%，易通過血行發生遠處轉移，預后較差［1-2］。部分FTC患者原發灶不明顯而以遠處轉移為首發表現［3-5］。目前對此類疾病的診斷及認識較少，本研究收集天津醫科大學腫瘤醫院2001 年1月至2016年1月129例FTC患者，對其中以遠處轉移為首發表現的24例FTC患者的臨床資料及病理切片進行回顧性分析，總結和探討以遠處轉移為首發表現的FTC病理診斷及病理形態與預后的關系，旨在發現其臨床病理和預后特征，以提高對FTC的認識及診斷、鑒別診斷的水平可為甲狀腺癌規范化診療提供參考。

1　材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院2001年1月至2016年1月129例FTC隨訪病例，其中24例以遠處轉移為首發表現就診，占總濾泡癌病例的18.6%（24/ 129）。24例遠處轉移為首發表現者均行穿刺活檢或手術切檢，經病理確診為FTC。術后均行放射性I131治療。隨訪的24例病例中，隨訪時間最短為33個月，最長為184個月，平均隨訪時間為79個月，中位隨訪時間為68個月。

1.2方法

經穿刺或切檢所取得的標本以10%福爾馬林固定，常規石蠟包埋切片，行H&E染色。其中14例既往已行免疫組織化學輔助診斷。回顧性分析病理H&E切片及免疫組織化學染色切片，從形態學和免疫組織化學角度總結病理診斷及鑒別診斷。結合臨床資料及生存情況分析對比首發為單病灶患者與多病灶患者預后差別；復習病理切片，進一步分析病理形態亞型與預后的關系。

1.3統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。應用Kaplan-Meier法評估以遠處轉移為首發表現的FTC患者的生存率，采用Log-rank法比較單病灶患者組與多病灶患者組生存差異；病理形態為正常濾泡或大濾泡型患者組與實性或微濾泡亞型患者組之間的生存差異。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1臨床特征

以遠處轉移為首發表現的24例FTC患者中，男女比例為8：16，平均年齡為57.8歲。骨轉移17例、肺轉移4例、縱膈轉移2例、腦轉移1例。骨轉移發生部位以中軸骨為主，胸椎轉移3例、腰椎4例、胸骨2例、肋骨1例、股骨2例、額骨1例、肱骨1例、髂骨2例、脛骨1例。腦轉移1例為額葉。臨床主訴以腫瘤轉移的相應部位出現腫塊及疼痛為主，其中以胸背部和腰部疼痛最常見為14例。24例患者中，11例患者僅發現單個病灶，13例患者同時發現多處轉移灶（表1）。

表1　24例遠處轉移為首發表現的FTC患者臨床特征及病理形態亞型Table 1　Clinical characteristics and histopathological subtypes of 24 FTC patients with distant metastasis as first manifestation

2.2病理診斷

2.2.1形態學以遠處轉移為首發表現FTC中的活檢組織可見到甲狀腺濾泡樣結構，形態學類似于甲狀腺濾泡性腺瘤，其主要成分包括4種常見形態學亞型：微濾泡型（胎兒型）10例、實性型（胚胎型）4例、正常濾泡型（單純型）9例、大濾泡型（膠樣型）1例。微濾泡型及實性型的病例中腫瘤由緊密排列的微小濾泡、小梁或實性片塊組成，腫瘤細胞呈立方或矮柱狀、含深染或淺染的圓形核，核僅為輕度異型，核仁不明顯，核分裂少見。正常濾泡及大濾泡亞型的病例則濾泡分化良好且成熟，非常類似正常甲狀腺組織或結節性甲狀腺腫。在確診濾泡癌的病理切片上，濾泡上皮細胞均未見明顯異型性、壞死及較多的核分裂，亦未見明顯核溝、核包涵體及毛玻璃樣核等甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的核特征（圖1）。

2.2.2免疫組織化學24例轉移性FTC中，14例活檢病例既往行免疫組織化學輔助診斷，均不同程度表達甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲狀腺轉錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）及細胞角蛋白（cytokeratin，CKpan或CK19）（圖1）。

2.3生存分析

以遠處轉移為首發表現的FTC患者的5年生存率為87.1%；17例骨轉移的患者5年生存率為87.8%。以單病灶遠處轉移為首發表現的FTC患者5年生存率為87.5%，多病灶轉移的患者5年生存率為50.3%，以單病灶遠處轉移為首發表現的FTC患者與首發多病灶轉移的FTC患者相比，前者的5年生存率優于后者，兩者比較差異具有統計學意義（P= 0.022）。活檢組織鏡下病理形態為正常濾泡或大濾泡亞型者與實性或微濾泡亞型相比具有較好的預后，兩者比較差異具有統計學意義（P=0.012）（圖2）。

圖1　　以遠處轉移為首發表現的FTC病理形態亞型及免疫組化特征 （H&E×100）Figure 1　Histopathological subtypes and immunohistochemical staining of 24 FTC patients with distant metastasis（H&E×100）

圖2　　以遠處轉移為首發表現的FTC患者生存曲線及轉移癌的首發病灶數和病理形態學亞型生存曲線對比Figure 2　Survival curve of FTC patients with distant metastasis as first manifestation and comparison of survival curve of the number of lesions and histopathological subtypes

3　討論

FTC是甲狀腺常見的惡性腫瘤，因其血供豐富，常可通過血行轉移發生遠處轉移，多轉移至骨和肺［1］。臨床上部分濾泡癌患者甲狀腺原發灶并不明顯，以遠處轉移灶為首發表現因而就診。本研究中24例以遠處轉移為首發表現的FTC患者，占總FTC病例的18.6%，發病平均年齡為57.8歲，女性多見。臨床癥狀多為患者在相應的轉移灶發現腫塊及感覺疼痛癥狀而就診。該病例中17例以首發骨轉移的FTC患者均伴有骨骼疼痛癥狀，其中以脊柱和骨盆疼痛最多見。患者病變局部可形成腫塊，偶有病理性骨折。6例肺和縱膈轉移患者則表現為胸悶、呼吸困難等癥狀，與原發肺癌或其他轉移瘤患者相比無明顯差異。1例腦轉移的患者則出現明顯的頭皮下包塊及間斷性頭部疼痛，其癥狀與腦膜瘤較為相似。

患者以遠處轉移為首發表現就診，由于原發灶并不明顯，臨床常會通過行轉移灶穿刺或手術切檢獲取標本進行病理活檢從而獲得診斷。因此病理診斷對疾病的診斷和鑒別在診療過程起重要的作用。FTC轉移的鏡下組織學結構及細胞形態與原發于甲狀腺的FTC形態類似，其甲狀腺濾泡結構常在H&E鏡下就能辨識，通常轉移性濾泡癌的診斷并不困難。但一些病例腫瘤分化較低，或出現實性、梁狀排列時，濾泡結構并不顯著，此時轉移的FTC應與其他容易轉移到骨的前列腺癌、肺癌、乳腺癌、消化道腺癌等鑒別。可利用免疫組織化學染色輔助鑒別，排除這些部位腫瘤的轉移，當轉移的癌組織在Tg及TTF-1均陽性的情況下應考慮甲狀腺來源的可能［6］。另外需要注意的是，甲狀腺其他類型的癌如PTC，低分化癌等也能夠發生遠處如骨、肺轉移。這些類型的甲狀腺癌與FTC相比，在免疫組織化學標記上相似，其鑒別診斷主要通過H&E形態。FTC的定義是缺乏乳頭狀癌的核特點，因此轉移性濾泡癌的診斷應該除外具有毛玻璃樣核、核溝或核包涵體等這些具有典型PTC核特征的甲狀腺癌［1，7］。此外，當甲狀腺癌出現實性梁狀結構且伴有較明顯的核異型、較多的核分裂和壞死，應考慮為甲狀腺低分化癌，而不再歸入FTC的范疇［1，8］。

FTC屬于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），多數病例具有1個相對緩慢的臨床過程，但發生遠處轉移的患者則預后較差［9-10］。在本研究中，就診時僅發現單轉移病灶的患者預后較好，個別患者通過治療后可長期存活。而首診即同時發現多處轉移的患者預后不良，5年生存率僅為50.3%。因此臨床上通過全身影像學檢查患者就診時是否為單病灶或多病灶轉移十分重要。在遠處轉移的患者中，骨轉移占多數，反映出FTC易轉移至骨的特性。Kallel等［9］研究骨轉移的21例DTC中，17例為FTC，且預后不良。寇天雷等［4］研究發現28例FTC骨轉移中有9例病例以骨轉移為首發表現。而在本研究中以遠處轉移為首發的病例中，骨轉移的患者占總病例數的70.8%（17/24），以骨轉移為首發表現的FTC患者5年生存率為87.8%，與其他研究中DTC骨轉移的患者預后相似［3］。

當患者僅有轉移灶組織活檢時，其預后不易評估。在顯微鏡下，FTC的病理形態基本包括正常濾泡型（單純型）、大濾泡型（膠樣型）、微濾泡型（胎兒型）、實性型（胚胎型），其他類型如嗜酸細胞型、透明細胞型則較為罕見。正常濾泡型和大濾泡型中濾泡分化較成熟，而微濾泡型及實性型中濾泡形態幼稚單一。在甲狀腺原發灶中，FTC的病理診斷及預后判斷主要依賴于癌組織的侵犯包膜及血管浸潤程度，因而這些病理組織學形態很少被關注［11］。但在遠處轉移灶的活檢病例中，本研究發現這些形態與預后相關，活檢病理形態呈微濾泡或實性排列的病例預后顯著差于正常濾泡型或大濾泡型的病例。由此提示，當病理醫師在診斷FTC轉移灶的活檢標本時，應當提供FTC形態學亞型的信息，以利于預后的判斷。隨著分子病理學的進展，許多關于FTC的分子機制和預后標志被揭示。Muzza等［12］研究發現，端粒酶反轉錄酶（TERT）啟動子突變在14%的FTC中存在并與預后相關。Jang等［13］研究認為N-Ras密碼子突變與濾泡癌的遠處轉移密切相關，可作為有效的預后因子。關于microRNA的研究顯示，miR-885-5的高表達被認為是分化差、預后差的濾泡癌的一個標志［14］。但這些分子標志在臨床尚未廣泛開展，因此形態學的類型仍有臨床實用意義。

在治療上，通常對轉移的FTC采用I131治療。除此之外，還可行手術和外放射等治療方法，尤其是單發遠處轉移灶時，可采用手術切除轉移灶以及術后輔以I131治療的方法，可達到較好的治療效果［15-16］。若為多發性轉移時，則應首選I131治療，可以有效降低血清Tg水平，緩解疼痛并改善患者的生活質量。Lee等［5］研究報道骨轉移患者的生存率明顯低于肺轉移及淋巴結轉移者，主要原因是骨轉移灶對I131攝取差，對I131等治療不如肺轉移或淋巴結轉移敏感。FTC多發骨轉移的治療仍是臨床上的難題。

綜上所述，FTC因其血供豐富，早期可轉移，有部分患者以遠處轉移首發表現就診，尤其臨床上發現骨有占位性病變時，需要考慮甲狀腺癌轉移的可能。當臨床懷疑病灶為轉移性腫瘤時，可對病變部位行穿刺活檢取得相應的病理診斷及進一步明確分型，并通過全身影像學檢查患者就診時是否為單病灶或多病灶轉移，評估患者預后信息，從而對患者進行個體化治療。

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（2016-03-30收稿）

（2016-05-28修回）

（編輯：孫喜佳校對：武斌）

Analyses of the clinical and pathological features of follicular thyroid carcinoma with distant metastasis as first manifestation

Jianghua WU，Tingting DING，Yi PAN，Baocun SUN
Correspondence to:Baocun SUN；E-mail:baocunsun@aliyun.com
Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China
This work was supported by the Science and Technology Fund of Tianjin Bureau of Public Health（No.2014KZ084）

Objective:The clinicopathological features，diagnosis，and prognosis of follicular thyroid carcinoma（FTC）with distant metastasis as the first manifestation were evaluated in this study.Methods:A total of 129 FTC cases with clinical data were retrospectively analyzed in the Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital（January 2001 to January 2016）. Survival analysis and conjoint analysis on FTC with clinical data，diagnosis，and morphological characteristics with distant metastasis as the first manifestation were performed.Results:Among the 129 FTC cases，24 cases demonstrated distant metastasis as the first manifestation（18.6%）.Bone metastasis was the most common（13.2%）.The presence of mass and pain at the metastatic sites were the usual clinical complaints.The morphological characteristics of FTC with distant metastasis can be classified into four subtypes:microfollicular（10 cases），solid（4 cases），normofollicular（9 cases），and macrofollicular（1 case）.Immunostaining tests on thyroglobulin and thyroid transcription factor-1 showed positive results in FTC with metastasis.Survival analysis showed that the five-year survival rates in the 24 cases were 87.1%.The prognosis of patients with solitary metastasis was better than that of patients with multiple metastasis（P= 0.022）.A higher survival rate was found in the normofollicular and macrofollicular subtypes than that detected in the microfollicular and solid subtypes（P=0.012）.Conclusion:FTC is susceptible to distant metastasis.Some patients with FTC demonstrated distant metastasis as the first manifestation，and their diagnosis can be confirmed by pathological feature analysis and immunostaining.The prognostic significance is possibly related to the number of lesions of FTC with distant metastasis and histopathological subtypes.

follicular thyroid carcinoma，distant metastasis，first manifestation，clinicopathological features

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.369

天津醫科大學腫瘤醫院病理科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）
*本文課題受天津市衛生局科技基金（編號：2014KZ084）資助

孫保存baocunsun@aliyun.com

吳江華專業方向為腫瘤病理診斷。E-mail：jwu@tmu.edu.cn