右美托咪定對丙泊酚的水相濃度的影響*

楊柳曹殿青梁艷麗鄭榮

右美托咪定對丙泊酚的水相濃度的影響*

楊柳①曹殿青②梁艷麗①鄭榮①

【摘要】目的：運用高效液相色譜法（HPLC）測定右美托咪定丙泊酚混合注射液的水相濃度，探討右美托咪定影響丙泊酚注射痛的作用機制。方法：將待測的丙泊酚注射液按右美托咪定的濃度分為三組，每組5例樣本。其中A組為單純丙泊酚注射液組，B組丙泊酚注射液含右美托咪定0.75 μg/mL，C組丙泊酚注射液含右美托咪定1.25 μg/mL。反透析法得到游離在水相的丙泊酚后，用高效液相色譜儀測定各樣本丙泊酚水相游離濃度，比較三組注射液水相濃度。結果：A組丙泊酚水相濃度最高，C組最低，三組水相濃度比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：右美托咪定可能通過降低丙泊酚水相濃度影響丙泊酚注射痛的發生。

【關鍵詞】右美托咪定； 丙泊酚； 注射痛； 水相濃度； 高效液相色譜法

First-author’s address：Central People’s Hospital of Zhanjiang City，Zhanjiang 524037，China

丙泊酚注射痛是其在使用中引起患者不適的常見問題，在門診麻醉不良事件投訴中處于首位。在手術常見的33個麻醉問題中，疼痛的發生率排列第3位，在令人關注的33個臨床大問題中，其排列第7位［1-2］。研究表明丙泊酚的注射痛是由于水相中藥物濃度引起的［3］。臨床上丙泊酚經常復合使用一些藥物減輕其注射痛：如局部麻醉藥利多卡因，麻醉鎮痛藥阿片類，非甾體抗炎藥等［4-7］。臨床發現右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）混合丙泊酚使用可降低丙泊酚注射痛，這與右美托咪定長的起效時間相悖，國內外未見相關報道。本研究旨在探討右美托咪定影響丙泊酚注射痛的內在機制，為臨床藥物選擇提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將待測的丙泊酚注射液按右美托咪定的濃度分為三組，每組5例樣本。其中A組為單純丙泊酚注射液組，B組丙泊酚注射液含右美托咪定0.75μg/mL，C組丙泊酚注射液含右美托咪定1.25μg/mL。三組注射液均用生理鹽水稀釋至相同體積。

1.2 方法

1.2.1 標準曲線的制作 取丙泊酚純品分別配制成濃度為10、20、40、50、100 μg/mL的溶液，使用美國安捷倫高效液相色譜儀在如下色譜條件下進行測定：進樣量為10μL，紫外線檢測波長為271.4 nm，流動相為甲醇∶水∶甲酸=84∶15∶1，流速為0.8 mL/min；固定相Syncronis/C18，4.8×250 mm，5 μm，色譜柱溫為29 ℃，pH為3.1［8］。得出色譜圖（色譜流出曲線），即樣品流經色譜柱和檢測器所得到的信號-時間曲線，然后以丙泊酚峰面積（峰與峰底所包圍的面積）對丙泊酚濃度進行線性回歸，得丙泊酚的標準曲線圖及標準曲線公式。

1.2.2 高效液相色譜法測定丙泊酚的水相濃度 將截留分子量3000 Da的透析袋剪成5 cm左右的小段，將其放于超純凈水中煮沸10 min，洗凈備用，將純凈水與甘油配成濃度為2.25%的溶液作為釋放介質備用。將10 mL 2.25%甘油裝入透析袋，兩端扎緊，使透析袋完全浸入20 mL丙泊酚溶液中且保持密封，24 ℃下放置18 h，以上15例樣本同時進行［9］。因透析截留分子量小和透析袋中甘油漏槽條件未達到，所以不會引起脂肪乳中的丙泊酚藥物進一步釋放。當達到透析平衡時，通過測量釋放介質甘油中的藥物濃度就可以反映出注射液中游離丙泊酚的水相濃度。在同樣色譜條件下，使用美國安捷倫高效液相色譜儀對5例樣本進樣測定，得到色譜圖。根據每份樣本標準曲線公式和色譜圖中丙泊酚峰面積計算出各樣本丙泊酚水相濃度，運用統計學對每組5例樣本的水相濃度進行處理，得出均值。

1.3 統計學處理 采用 SAS 9.2統計學軟件對數據進行統計分析，計量資料以（±s）表示，比較采取方差分析，方差不齊則采取秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 標準曲線公式 以丙泊酚峰面積（Y）對丙泊酚濃度（X）進行線性回歸，回歸方程為Y=-24.39+7.52X，R2=0.99。結果表明，丙泊酚在1～100 μg/mL內呈良好的線性關系。

2.2 三組高效液相色譜圖 用丙泊酚純品配出三組均值的標準溶液，相同條件下高效液相色譜儀測定，得出色譜圖。本色譜條件下，丙泊酚色譜峰（色譜峰指流出曲線上的最突起部分）能夠很好地與其他雜質色譜峰（雜質峰指流出曲線上另一低峰）分離。通過比較發現，隨著右美托咪定濃度增加，丙泊酚峰面積在減少，代表水相游離丙泊酚濃度在降低，見圖1～3。

圖1 A組水相丙泊酚高效液相色譜圖

圖2 B組水相丙泊酚高效液相色譜圖

圖3 C組水相丙泊酚高效液相色譜圖

2.3 樣本的丙泊酚水相濃度 A組丙泊酚水相濃度為（18.70±0.35）μg/mL，分別高于B組的丙泊酚水相濃度（14.76±0.32）μg/mL和C組的丙泊酚水相濃度（12.04±0.41）μg/mL，比較差異均有統計學意義（F=430.48，P＜0.05）。

3 討論

丙泊酚注射液在臨床使用常見不良反應為注射部位疼痛，麻醉誘導階段被許多患者列為整個圍手術期最疼痛階段［10］。研究發現，水相中游離的丙泊酚是引起注射痛的主要因素，這些游離的丙泊酚通過刺激血管神經末梢，激發激肽釋放酶-激肽系統產生緩激肽，引起注射痛，其發生率與水相中游離藥物濃度有關，游離藥物濃度越高越易引起注射痛。在原本不引起注射痛的空白脂肪乳劑中加入丙泊酚即可引起注射痛，然而用超濾或者透析的方法將原本能引起注射痛的丙泊酚脂肪乳中水相的游離丙泊酚去除，會使注射痛程度減輕甚至完全消失，這些實驗結果很好地證實了丙泊酚注射痛與水相中的游離丙泊酚有關［11-12］。右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經活性、穩定血流動力學、減少麻醉藥用量及呼吸抑制輕的特點，廣泛用于麻醉靜脈誘導與維持、局部麻醉輔助鎮靜、ICU及門診患者的鎮靜鎮痛等［13-18］。

本研究中顯示C組丙泊酚水相濃度均低于A、B組，三組丙泊酚水相濃度隨著右美托咪定濃度增加而降低，這可能與右美托咪定有關，右美托咪定增加了丙泊酚在脂相的溶解度，降低了其水相的濃度。本實驗提示右美托咪定可降低游離丙泊酚注射液水相濃度，為臨床右美托咪定與丙泊酚混合使用降低丙泊酚注射痛提供了理論解釋，也支持了丙泊酚引起的注射痛與其注射液的水相濃度有關［3］。但各組中丙泊酚水相濃度的降低幅度并不與右美托咪定的濃度增幅成比例關系，表明右美托咪定增加丙泊酚的脂溶性并不與丙泊酚溶液中右美托咪定濃度成單純直線相關，是否存在其他線性關系還需更大樣本量研究分析。從實驗色譜圖可以看出，在此色譜條件下，游離丙泊酚與樣本中其他物質組分分離良好，無雜質峰干擾，保留時間理想。A組水相濃度為（18.70±0.35）μg/mL，這與Rau等［19］測定的得普利麻水相丙泊酚濃度（18.60±0.60）μg/mL結果相一致，表明本實驗采取的方法及條件簡單易行，得出的數據準確可靠。

目前有關右美托咪定對丙泊酚脂肪乳注射痛影響的報道主要是右美托咪定預注可以減輕丙泊酚注射痛，但關于其與丙泊酚混合對丙泊酚注射痛影響的報道甚少，右美托咪定對丙泊酚注射痛的影響具體是怎樣通過影響丙泊酚水相濃度而實現的，這全面的機制還未能確定，這些還有待于后續進一步實驗研究探討［20-21］。

參考文獻

［1］ Picard P，Tramer M R.Prevention of pain on injection with propofol：aquantitative systematic review［J］.Anesth Analg，2000，90（4）：963-969.

［2］胡慧靜，陳濤，王汝濤.丙泊酚注射疼痛及其預防措施研究進展［J］.醫藥導報，2012，31（1）：63-66.

［3］唐貌.右美托咪定輔助丙泊酚在腰硬聯合麻醉中的鎮靜作用比較［J］.中外醫學研究，2012，10（15）：35-36.

［4］陳震，王飛，鄧小明.丙泊酚注射痛的預防進展［J］.臨床軍醫雜志，2011，39（2）：389-391.

［5］徐學武，許文秀，王寶寧.丙泊酚復合不同濃度利多卡因預防注射痛的臨床研究［J］.臨床麻醉學雜志，2012，28（4）：378-380.

［6］趙娜娜，王常松，李恩友.阿片類藥物預防丙泊酚注射痛［J］.國際麻醉學與復蘇雜志，2015，36（4）：347-349.

［7］沈宇鋼.丙泊酚制劑注射痛機理及預防研究進展［J］.實用疼痛學雜志，2013，36（5）：386-389.

［8］ Adeishvili-Andguladze L V，Makharadze R V，Msh K，et al.Investigation of conjugation and metabolism of propofol with the method of high performance liquid chromatography［J］.Georgian Med News，2009，45（169）：98-100.

［9］ Cai W，Deng W，Yang H，et al.A propofol microemulsion with low free propofol in the aqueous phase：formulation，physicochemicalcharacterization，stability and pharmacokinetics［J］.Pharm，2012，436（1-2）：536-544.

［10］ Jalota L，Kalira V，George E，et al.Prevention of pain on injection of propofol ：systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2014，342（6）：443-444.

［11］劉勇，羅慧賢，陳萬區，等.右美托咪定用于老年人髖關節置換術的效果觀察［J］.中國醫學創新，2015，12（12）：73.

［12］ Tao C H.Progress on the studies of mechanism of pain on injection of propofol［J］.Anesth Resus，2011，32（1）：109-112.

［13］王智鈞，譚素云，肖圣華，等.右美托咪定聯合超低劑量納洛酮預防瑞芬太尼麻醉誘發術后痛覺過敏的臨床研究［J］.中國醫學創新，2014，11（21）：45-47.

［14］徐蓉蓉，黃文起.右美托咪定藥代動力學與藥效動力學的研究進展［J］.廣東醫學，2012，33（8）：1037-1040.

［15］尹堅銀，喻田.關于右美托咪定藥理作用的研究進展［J］.世界臨床醫學，2013，22（5）：101-103.

［16］柳金強，田松，魏巍.探討右美托咪定復合丙泊酚在膀胱鏡檢查術中的應用價值［J］.中國醫學創新，2014，11（1）：84-86.

［17］田可耘，孫柯.右美托咪定復合小劑量丙泊酚在無痛胃鏡檢查中對患者生命體征及麻醉深度的影響［J］.實用醫學雜志，2013，29（23）：3920-3922.

［18］張杰.右美托咪定在下肢骨科手術后硬膜外鎮痛中的應用［J］.中外醫學研究，2015，13（25）：61-63.

［19］ Rau J，Roizen M F，Doenicke A W.Propofol in an emulsion of long and medium chain triglycerides：the effect on pain［J］.Anesth Analg，2001，93（2）：382-384.

［20］ Paul S，Bhattacharjec D P，Ghesh S，et al.Efficacy of intraarticular dexmedetomidine for postoperative analgesia in arthreseopic knee surgery［J］.Ceylon Med，2010，55（4）：111-115.

［21］郭迎霞，陳金仙，張良清.術前鼻內滴注右美托咪定對預防丙泊酚注射痛的臨床觀察［J］.廣東醫學院學報，2013，31 （2）：185-187.

①廣東省湛江中心人民醫院 廣東 湛江 524037

②廣東醫科大學附屬醫院

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.20.009

收稿日期：（2016-01-29） （本文編輯：李穎）

*基金項目：廣東省科學技術廳科技基金（2009B030801331）

通信作者：曹殿青

The Effects of Dexmedetomidine on the Concentration of Propofol in Aqueous Phase

YANG Liu，CAO Dian-qing，LIANG Yan-li，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（20）：036-038

【Abstract】Objective：To use high performance liquid chromatography （HPLC）to determinate the Dexmedetomidine mixed with Propofol injection aqueous phase concentration and investigate the effect of Dexmedetomidine mechanism of Propofol injection pain.Method：Propofol injection will be tested according to the concentration of Dexmedetomidine were divided into three group，each group had 5 cases.Group A was simply Propofol injection group，group B was given Propofol injection with Dexmedetomidine 0.75μg/mL，group C was given Propofol injection with Dexmedetomidine 1.25μg/mL.The aqueous phase free concentration of Propofol in each sample was determined by HPLC after the reverse dialysis method used in the water phase and the aqueous phase concentration of the three groups were compared.Result：The highest aqueous phase concentration was group A，the lowest aqueous phase concentration was group C，there were significant differences between three groups in the aqueous phase concentration（P＜0.05）.Conclusion：Dexmedetomidine alleviates the propofol injection pain likely through decreasing the concentration of Propofol in aqueous phase of injection solution.

【Key words】Dexmedetomidine； Propofol； Injection pain； Aqueous phase concentration； High performance liquid chromatography