胃腺癌中原癌基因C-jun、C-fos和磷酸酶及張力蛋白同源蛋白的表達及意義

胡乃軍

(遼寧醫學院附屬第一醫院普外科，遼寧　錦州　121001)

?

胃腺癌中原癌基因C-jun、C-fos和磷酸酶及張力蛋白同源蛋白的表達及意義

胡乃軍

(遼寧醫學院附屬第一醫院普外科，遼寧錦州121001)

〔摘要〕目的檢測胃腺癌中原癌基因C-jun、C-fos和磷酸酶及張力蛋白同源蛋白(PTEN)的表達，關注其在不同臨床病理特征中的意義。方法72例胃腺癌根治術患者的臨床資料及術后蠟塊組織作為觀察組，胃黏膜高級別上皮內瘤變組織32例作為對照組1，胃黏膜低級別上皮內瘤變組織32例作為對照組2，觀察組中距腫物邊緣>5 cm的非腫瘤性胃黏膜組織32例作為對照組3。應用免疫組織化學SP法檢測四組中C-jun、C-fos和PTEN的表達。結果四組中C-jun、C-fos和PTEN表達的陽性率差異顯著。觀察組中C-jun、C-fos和PTEN的陽性率均與腫瘤最大徑、浸潤深度和Ki67指數密切相關，PTEN的表達與脈管內瘤栓密切相關。相關分析顯示觀察組中C-jun和PTEN、C-fos和PTEN的表達呈負相關。結論胃腺癌術后組織中C-jun、C-fos高表達、PTEN低表達，三者異常表達均可以促進腫瘤的進展，C-jun與C-fos均與PTEN有相關性。

〔關鍵詞〕胃腺癌；C-jun；C-fos；磷酸酶及張力蛋白同源蛋白(PTEN)；免疫組織化學

胃腺癌病變形成與癌前病變密切相關。目前的癌前病變分為低級別和高級別上皮內瘤變兩種，也是形成癌的前期階段性病變。病變形成中，與細胞的增殖、分化等有關的基因出現異常表達，其中原癌基因C-jun、C-fos在控制細胞生長和分化中起著關鍵性的調節功能〔1，2〕。C-jun與C-fos蛋白組成的二聚體復合物是細胞核內重要的轉錄因子，使細胞的外界刺激信號從上游的信號通路傳遞至活化蛋白(AP)-1，并激活AP-1 的功能，進而調節其下游系列基因啟動子區域含有AP-1結合位點靶基因的轉錄表達，使細胞對外界刺激作出反應〔3〕。磷酸酶及張力蛋白同源蛋白(PTEN)是較為經典的抑癌基因，其表達丟失在腫瘤性病變的形成過程中發揮重要作用〔4，5〕。胃腺癌中C-jun、C-fos和PTEN的聯合檢測尚未見報道，本研究關注三者的關系及臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料我院進行手術治療的胃腺癌患者作為觀察組，留取患者的臨床資料及術后蠟塊組織，共72例，其中男40例，女32例，年齡43～82歲，平均63.2歲。均經術后病理學確診，并符合WHO中的診斷標準。胃黏膜高級別上皮內瘤變組織32例作為對照組1，其中男17例，女15例，年齡41～76歲，平均58.6歲。胃黏膜低級別上皮內瘤變組織32例作為對照組2，其中男16例，女16例，年齡37～76歲，平均57.6歲。觀察組中距腫物邊緣>5 cm的非腫瘤性胃黏膜組織32例作為對照組3，其中男16例，女16例，年齡45～78歲，平均61.8歲。各組年齡及性別構成無明顯差異。

1.2C-jun、C-fos和PTEN的檢測方法C-jun、C-fos和PTEN蛋白免疫組化檢測應用SP法，由病理科技師完成，嚴格按說明書操作，做好質量控制。

1.3C-jun、C-fos和PTEN結果的判讀C-jun、C-fos的陽性部位均定位在細胞質和細胞核，PTEN陽性部位在細胞質，以棕黃色顆粒為陽性細胞。計數選擇上皮細胞集中的區域，選擇5個400倍視野，取陽性細胞的平均值為最終結果，以<10%定為陰性，以≥10%定為陽性。

1.4統計學方法采用SAS6.12統計軟件進行χ2檢驗和線性相關分析。

2結果

2.1四組中C-jun、C-fos和PTEN陽性率的比較四組中C-jun、C-fos和PTEN表達的陽性率差別有統計學意義。見表1。

表1　四組中C-jun、C-fos和PTEN陽性率比較〔n(%)〕

2.2觀察組中C-jun、C-fos和PTEN陽性表達在不同臨床特征中的比較觀察組中C-jun、C-fos和PTEN的陽性率均與腫瘤最大徑、浸潤深度和Ki67指數密切相關，PTEN的表達與脈管內瘤栓密切相關。見表2。

表2　觀察組中C-jun、C-fos和PTEN在不同臨床特征中的比較

2.3觀察組中C-jun、C-fos和PTEN的相關性觀察組中C-jun和PTEN(r=-0.43，P<0.05)、C-fos和PTEN(r=-0.46，P<0.05)的表達呈負相關性。

3討論

胃腺癌是侵襲能力較強的腫瘤，患者的預后常較差。腫瘤發展過程中，上皮異型增生和不典型增生是重要的前期病變。即由正常上皮-低級別上皮內瘤變-高級別上皮內瘤變-癌變-浸潤性癌是一個漸進過程。C-jun、C-fos是原癌基因，屬于即刻早期應答基因〔6〕，兩者編碼的蛋白均是重要的細胞核轉錄因子〔7，8〕，通過亮氨酸拉鏈結構以C-jun/C-fos雜合二聚體的形式構成AP-1，AP-1作為反式作用與靶基因順式調控元件中的結合子啟動其活化〔9〕，并作為信使介導細胞間信息的傳遞，參與細胞的增生及凋亡的調控作用〔10，11〕。學者在研究中也發現了C-jun、C-fos的高表達時可以誘導細胞惡性轉化，并促進腫瘤的形成和進展〔12，13〕。PTEN具有磷酸酯酶的活性作用，是腫瘤抑制性基因〔14〕，其編碼產物具有磷酸酶活性，能使細胞內第二信使磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)去磷酸化，使細胞凋亡，并抑制細胞周期進程，從而抑制細胞增殖〔15〕。PTEN通過其脂質磷酸酶活性調節局灶激酶的活性，同時介導細胞間的黏附作用、細胞與細胞外基質的降解作用，從多方面調節腫瘤的生物學功能〔16〕。本實驗結果提示C-jun、C-fos在正常胃黏膜組織、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變和胃癌中的表達有遞增趨勢，PTEN在正常胃黏膜組織、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變和胃癌中的表達有遞減趨勢，因此C-jun、C-fos起到了癌基因的作用，而PTEN發揮的是抑癌基因的作用。本文結果提示C-jun、C-fos高表達、PTEN低表達參與腫瘤的生長和侵襲，腫瘤浸潤能力增強，對周圍組織的破壞能力增強。由于Ki67是標記細胞增殖及活性的重要標志物，因此C-jun、C-fos高表達、PTEN低表達可以明顯促進腫瘤細胞的增生及異常增殖的過程，腫瘤細胞繁殖加速，體積增大，惡性潛能增強〔17，18〕。本文結果提示PTEN表達丟失使腫瘤細胞對脈管的侵襲能力增強，腫瘤易于沿血管和淋巴管播散，并使腫瘤呈進展狀態。C-jun、C-fos高表達發揮癌基因作用過程時可能通過抑制抑癌基因PTEN而發揮協同作用，這也可能是C-jun、C-fos作為原癌基因促腫瘤作用的一個通路。

4參考文獻

1Manimala NJ，Frost CD，Lane ML，etal.Cardiac hormones target nuclear oncogenes c-Fos and c-Jun in carcinoma cells〔J〕.Eur J Clin Invest，2013；43(11)：1156-62.

2Watanabe T，Hiasa Y，Tokumoto Y，etal.Protein kinase R modulates c-Fos and c-Jun signaling to promote proliferation of hepatocellularcarcinoma with hepatitis C virus infection〔J〕.PLoS One，2013；8(7)：e67750.

3郭光明，王明榮.C-Jun和C-Fos及其與人類腫瘤〔J〕.國外醫學·遺傳分冊，2005；28(4)：207-9.

4Stankovic T，Milinkovic V，Bankovic J，etal.Comparative analyses of individual and multiple alterations of p53，PTEN and p16 in non-small cell lung carcinoma，glioma and breast carcinoma samples〔J〕.Biomed Pharmacother，2014；68(5)：521-6.

5Xue Q，Sun K，Deng HJ，etal.Anti-miRNA-221 sensitizes human colorectal carcinoma cells to radiation by upregulating PTEN〔J〕.World J Gastroenterol，2013；19(48)：9307-17.

6張穎超，韓喜春，賈明庫，等.癌基因C-fos和C-jun在肝細胞型肝癌中的表達及臨床意義〔J〕.吉林大學學報(醫學版)，2002；28(1)：46-8.

7熊晶，劉鳳英，陶光實.C-fos和C-jun在宮頸癌、CIN及宮頸炎中的表達及意義〔J〕.現代生物醫學進展，2009；9(4)：687-9.

8張式曖，王亞利，戚文明，等.子宮頸癌中癌基因產物C-fos、C-jun的表達及意義〔J〕.解剖學雜志，2001；24(6)：552-4.

9周彥明，李玉民，薛左良，等.癌基因C-fos和C-jun產物在膽囊癌中的表達〔J〕.腫瘤，2003；23(2)：129-31.

10Huang B，Liu B，Yang L，etal.Functional genetic variants of c-Jun and their interaction with smoking and drinking increase the susceptibility to lung cancer in southern and eastern Chinese〔J〕.Int J Cancer，2012；131(5)：744-58.

11Fu L，Balasubramanian M，Shan J，etal.Auto-activation of c-JUN gene by amino acid deprivation of hepatocellular carcinoma cells reveals a novel c-JUN-mediated signaling pathway〔J〕.J Biol Chem，2011；286(42)：36724-38.

12趙勇.C-jun與C-fos原癌基因在喉鱗癌組織中的表達及臨床意義〔J〕.中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2014；20(5)：384-6.

13趙俊玲，馬棟輝，古麗娜·庫爾班，等.宮頸鱗狀細胞癌EGFR、C-jun和C-fos表達與臨床特征及近期療效的相關性〔J〕.上海交通大學學報(醫學版)，2015；35(2)：217-9.

14Pan QF，Li WT，Dong HC，etal.PTEN hypermethylation profiles of Chinese Kazakh patients with esophageal squamous cellcarcinoma〔J〕.Dis Esophagus，2014；27(4)：396-402.

15Marsh V，Davies EJ，Williams GT，etal.PTEN loss and KRAS activation cooperate in murine biliary tract malignancies〔J〕.J Pathol，2013；230(2)：165-73.

16Hubner A，Mulholland DJ，Standen CL，etal.JNK and PTEN cooperatively control the development of invasive adenocarcinoma of the prostate〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2012；109(30)：12046-51.

17鄭明，張偉，湯曉飛，等.癌基因C-fos、C-jun在口腔鱗癌的表達研究〔J〕.口腔醫學研究，2005；21(3)：279-81.

18Ho BY，Wu YM，Chang KJ，etal.Dimerumic acid inhibits SW620 cell invasion by attenuating H2O2-mediated MMP-7 expression via JNK/C-Jun and ERK/C-Fos activation in an AP-1-dependent manner〔J〕.Int J Biol Sci，2011；7(6)：869-80.

〔2014-12-17修回〕

(編輯苑云杰)

〔中圖分類號〕R735

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3208-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.055

第一作者：胡乃軍(1983-)，男，碩士，主治醫師，主要從事臨床普外科疾病研究。