血清顆粒蛋白前體在慢性阻塞性肺疾病患者病情及預后評估中的價值

卞　淼　安蓮華　逄　利

(吉林省前衛醫院呼吸內科，吉林　長春　130012)

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血清顆粒蛋白前體在慢性阻塞性肺疾病患者病情及預后評估中的價值

卞淼安蓮華1逄利1

(吉林省前衛醫院呼吸內科，吉林長春130012)

〔摘要〕目的探討血清顆粒蛋白前體(PGRN)對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者病情評估及預后的判斷價值。方法選取COPD急性加重期患者38例(AECOPD組)、COPD 穩定期患者32例(SCOPD組)及同期健康對照者30例(對照組)。入院后24 h內采用酶聯免疫吸附法測定血清PGRN濃度。追蹤AECOPD患者到入院28 d后，根據轉歸分為死亡組和存活組。比較各組血清PGRN的差異，分析PGRN與COPD嚴重程度及AECOPD患者28 d病死率的關系。結果AECOPD組及SCOPD組血清PGRN水平明顯高于對照組；AECOPD組水平高于SCOPD 組；死亡組明顯高于存活組。受試者工作特征曲線顯示血清PGRN診斷AECOPD及預測AECOPD患者28 d病死率均具有較高的靈敏度和特異度。結論血清PGRN可作為評估COPD患者病情嚴重程度及預后的重要指標。

〔關鍵詞〕慢性阻塞性肺疾病；顆粒蛋白前體

氣道炎癥反應是慢性阻塞性肺疾病(COPD)發病的主要因素，各種炎癥介質介導的氣道及肺部炎癥反應與COPD急性加重有關〔1〕。顆粒蛋白前體(PGRN)是由多種細胞分泌的一種糖基化蛋白質，參與生物體的多種重要功能，在炎癥反應中發揮重要作用〔2〕。而關于PGRN與COPD關系的研究報道極少。本研究旨在探討血清PGRN對COPD患者診療的臨床價值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年12月至2013年12月在吉林省前衛醫院呼吸內科及吉林大學第一醫院急診科住院的38例COPD急性加重期(AECOPD)患者作為AECOPD組，其中男21例，女17例；年齡53～88歲，平均(69.63±13.52)歲；隨訪至入院28 d后，存活29例(存活組)，其中男16例，女13例；年齡63～88歲，平均(70.23±16.38)歲；死亡9例(死亡組)，其中男5例，女4例；年齡53～81歲，平均(66.52±12.86)歲。同時期參加臨床藥物觀察隨訪的COPD穩定期(SCOPD)患者32例作為SCOPD 組，其中男18例，女14例；年齡58～73歲，平均(65.34±10.25)歲。選擇同時期健康體檢者30例作為對照組，其中男14例，女16例；年齡48～70歲，平均(63.68±11.54)歲。各組性別構成及年齡比較均無統計學差異(P>0.05)。所有入選COPD患者均符合2007年中華醫學會制定的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》中的診斷標準。排除標準：(1)有其他嚴重肺部疾患(如哮喘、支擴、囊性纖維化、結核)者；(2)有嚴重免疫系統疾病者或近期內使用免疫抑制劑者；(3)有嚴重心、腦、腎、血管疾病、腫瘤、血液系統疾病者；(4)因經濟原因自動出院不能評估預后者。

1.2Anthonisen分型AECOPD患者按照Anthonisen標準〔3〕分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型：Ⅰ型，呼吸困難、痰量增加及咳膿性痰；Ⅱ型：3個主要標準中至少出現2個；Ⅲ型：1個以上和1個或多個次要標準。

1.3實驗室檢測各組均于入選后24 h內抽取清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min并提取上清，分裝后凍存于-80℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清PGRN水平，所用試劑盒購自R&D公司。

1.4統計學方法使用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、單因素方差分析及受試者工作特征曲線(ROC)。

2結果

2.1COPD患者與對照組血清PGRN水平的比較AECOPD組和SCOPD組患者血清PGRN水平〔(195.89±30.56)ng/ml、(144.03±19.80)ng/ml〕較對照組〔(123.50±20.08)ng/ml〕升高(均P< 0.05)，而AECOPD組高于SCOPD組(P< 0.05)。

2.2AECOPD組不同Anthonisen分型中血清PGRN水平比較AECOPD組Ⅰ型患者22例(57.9%)，Ⅱ型患者10例(26.3%)，Ⅲ型患者6例(15.8%)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型血清PGRN水平〔(189.97±31.97)、(180.51±22.72)、(177.48±32.46)ng/ml〕比較均無統計學差異(均P>0.05)。

2.3血清PGRN診斷AECOPD的臨床價值血清PGRN鑒別AECOPD和SCOPD的最佳閾值是165.15 ng/ml，即高于此閾值者，診斷為AECOPD的可能性大，AUC 為0.908(標準誤0.036)，95%可信區間0.838～0.979，靈敏度和特異度分別為84.2%和87.5%，見圖1。

圖1　COPD患者血清PGRN的ROC

2.4存活組與死亡組血清PGRN水平比較死亡組血清PGRN水平高于存活組〔(226.22±21.36)ng/ml vs(185.98±26.46)ng/ml〕(P< 0.05)。

2.5ROC衡量血清PGRN濃度判別預后的能力在血清PGRN濃度判別AECOPD預后的ROC中，當敏感度為89.7%、特異度為77.8%時，約登指數最大，此時ROC截斷點對應的血清PGRN值為216.20 ng/ml，AUC為0.900(標準誤0.051)，95%可信區間0.801～0.990，見圖2。

圖2　AECOPD患者血清PGRN的預后ROC

3討論

COPD是一種以氣道、肺實質、肺血管的慢性炎癥為特征的肺部疾病。研究證實，多種細胞因子在COPD的發生發展過程中起著重要的作用〔4〕。SCOPD患者存在著持續性的低濃度系統性炎癥，AECOPD患者系統性炎癥增加。研究表明〔5,6〕，AECOPD與各種細胞因子介導的氣道及肺部炎癥反應等因素有關，急性期各種細胞因子的趨化和募集可以釋放多種炎性介質，如白細胞介素(IL)-6、IL-1，腫瘤壞死因子-α等，這些炎癥介質能有效破壞肺的結構，促進中性粒細胞的炎癥反應，導致病情進一步加重。

PGRN是由多種細胞分泌的一種糖基化的蛋白質，既往研究表明，PGRN參與體內組織損傷修復、炎癥反應、胚胎發育、腫瘤形成等過程，其基因缺失還參與神經系統疾病的發生發展〔7〕。近年來的研究表明，PGRN與多種炎癥性疾病的發病機制直接相關。研究發現〔8〕，PGRN具有促進炎癥因子表達及刺激巨噬細胞遷移的作用。Bossù 等〔9〕研究證實PGRN與IL-6的表達密切相關。在動物及細胞實驗中研究發現，PGRN可促進炎癥因子IL-6的分泌，并通過IL-6炎癥通路引起胰島素抵抗〔10〕。本研究提示PGRN作為促炎細胞因子，參與了肺部、氣道的炎癥反應，在一定程度上反映COPD的氣道及全身炎癥的程度，可作為客觀反映COPD患者病情嚴重程度的生物學指標之一。Anthonisen癥狀分型是根據患者癥狀來定義COPD急性發作的一種診斷方法，反映COPD急性發作期的臨床表現，主要用于指導抗生素治療。本研究表明PGRN對指導抗生素治療無意義。

本研究提示血清PGRN可作為AECOPD患者死亡危險因素的評估指標之一，并可用于指導臨床治療。另外，血中高濃度的PGRN水平可能會導致肺功能損害加重，甚至引起患者肺組織、結構的破壞，是患者死亡的危險因素之一。

4參考文獻

1Sethi S,Mahler DA,Marcus P,etal.Inflammation in COPD:implications for management〔J〕.Am J Med,2012;125(12):1162-70.

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3Garvey C,Ortiz G.Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Open Nurs J,2012;6:13-9.

4Caramori G,Di Stefano A,Casolari P,etal.Chemokines and chemokine receptors blockers as new drugs for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Curr Med Chem,2013;20(35):4317-49.

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6韓利紅，張國俊.老年慢性阻塞性肺疾病患者血清細胞因子及細胞免疫的水平及意義〔J〕.中國老年學雜志，2014;34(21)：6065-6.

7Josephs KA,Ahmed Z,Katsuse O,etal.Neuropathologic features of frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions with progranulin gene(PGRN) mutations〔J〕.J Neuropathol Exp Neurol,2007;66(2):142-51.

8Youn BS,Bang SI,Kloting N,etal.Serum progranulin concentrations may be associated with macrophage infiltration into omental adipose tissue〔J〕.Diabetes,2009;58(3):627-36.

9Bossù P,Salani F,Alberici A,etal.Loss of function mutations in the progranulin gene are related to pro-inflammatory cytokine dysregulation in frontotemporal lobar degeneration patients〔J〕.J Neuroinflamm,2011;8:65.

10Matsubara T,Mita A,Minami K,etal.PGRN is a key adipokine mediating high fat diet-induced insulin resistance and obesity through IL-6 in adipose tissue〔J〕.Cell Metab,2012;15(1):38-50.

〔2015-05-22修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：逄利(1981-)，男，主治醫師，主要從事呼吸危重癥疾病的基礎與臨床研究。

〔中圖分類號〕R563

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3228-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.065

1吉林大學第一醫院

第一作者：卞淼(1983-)，女，主治醫師，主要從事呼吸內科疾病研究。