肝門阻斷在結腸轉移性肝癌手術中的應用價值

魏攀登 王秉鈞 王先坤 晏 波 李培武（蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030）

肝門阻斷在結腸轉移性肝癌手術中的應用價值

魏攀登 王秉鈞 王先坤 晏 波 李培武*
（蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030）

目的 系統評價肝門阻斷（HPC）在結腸癌肝轉移肝切除術中的應用價值，以期為外科醫師提供參考。方法 計算機系統檢索外文數據庫（Cochrane library、PubMed、EMBASE）和國內數據庫（CBM、CNKI、VIP和萬方），收集相關的臨床試驗進行質量評價后，采用RevMan 5.3進行Meta分析。結果 共納入5項研究，計2234例患者。結果顯示兩組患者在5年生存率和5年未進展率方面無差異；而在隨訪復發率方面，HPC顯著降低了術后的復發率。結論 對于結腸癌肝轉移的患者，在施行肝切除術時采用肝門部阻斷對于5年內的生存率和未進展率無影響，同時可在一定程度降低患者術后的復發率，但此結論仍需進一步的論證和支持。

肝門阻斷；肝轉移；肝切除術

影響結直腸癌肝轉移（CLM）患者治愈概率在很大程度上取決于病變的可切除性。事實上，在常規化療的基礎上，未接受手術切除患者的生存中位時間一般為5～20個月，2年生存很低，而5年存活率甚至為0。在過去的20年里，肝膽外科的技術得到了顯著提高，這使得擴大肝切除（ELR）的適應范疇得到延伸。同時聯合有效的化療方案，當前更多的CLM患者可能受益于ELR，其5年生存亦可高達50%或以上［1］。肝門阻斷作為（HPC）作為ELR術后防止出血的主要措施，其實用性和有效性已經得到充分的證明［2］。然而，目前HPC同時會導致肝缺血/再灌注（IR），而有動物模型顯示HPC導致肝臟微轉移的風險為未阻斷肝門的5～6倍［3］。隨后一系列的臨床研究被開展來解決此具有爭議的問題，但各項研究結果并不一致［4-8］。因此，我們系統評價了目前發表的所有相關的研究，以期為臨床外科醫師提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準

1.1.1 納入標準：①研究類型：國內外公開發表的臨床試驗，語種為為中文或英文。②研究對象：由CT等影像資料證明結直腸癌患者發生肝轉移，并同意接受肝腫瘤切除手術者。③干預措施：對照組僅采取腫瘤邊緣縫扎切除；試驗組在對照的基礎上采用術中肝門阻斷（HPC），時間為15 min以內。④療效指標：5年生存率、5年未進展率、隨訪復發率。

1.1.2 排除標準：①摘要等數據不全文獻。②組間患者基本資料有差異者。③非臨床試驗、個案及綜述等。④其他如患者病情特殊者。

1.2 文獻檢索：全面檢索外文數據庫（包括Cochrane Library、 PubMed、EMBASE）和國內數據庫（中國生物醫學文獻數據庫CBM、中國期刊全文數據庫CNKI、中文科技期刊數據庫VIP和萬方數據庫），檢索時限2015年10月。使用檢索詞：“hepatic pedicle clamping、liver Resection、hepatectomy、colorectal metastases、肝門阻斷、結腸癌、肝轉移、肝手術、肝切除術”。

1.3 資料提取：嚴格按照納入/排除標準，首先通過閱讀題目和摘要對文獻進行初步評價。去重處理和排除不符合的文獻，并進行全文評價后，最終確定納入的文獻。使用事先設計好的表格，從原始文獻中提取文獻的作者姓氏、發表時間、分組，和組內患者的例數、肝轉移數、手術情況及結局評價指標數據。

1.4 質量評價：采用Cochrane Handbook 5.1.0從6方面進行隨機對照研究的質量評價［8］，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整、選擇性報道結果、其他偏倚。對于非隨機對照研究，采用NOS評分［9］，從研究類型，組間基線平衡和失訪情況進行評價。

1.5 統計學方法：采用Review Manager 5.3進行Meta分析。研究間的異質性采用χ2檢驗，異質性的大小采用I2及P值表示，若I2＜50%或P＞0.1，則組間無明顯的統計學異質性。可信區間估計采用95%可信區間（95%CI）。

2 結 果

2.1 納入研究一般情況和質量評價：初檢索文獻182篇，閱讀題目和摘要后排除169篇，全文閱讀后排除重復、干預措施不符合和研究人群特殊者8篇，最終納入5項臨床研究［5-13］，包括2234例患者，其中HPC 組1617例，對照組617例，納入研究情況及質量評價結果詳見表1。

2.2 5年生存率：5項研究均報道了5年生存率［4-8］，研究間存在統計學異質性（P=0.03，I2=63%），采用隨機效應后，Meta分析結果顯示，HPC組和對照組相比5年生存率無統計學差異［RR=0.88，95%CI （0.72，1.08），P=0.21］，見圖1。

表1 納入研究一般情況和質量評價結果

圖1 兩組患者5年生存率的Meta分析結果

2.3 5年無進展率：5項研究均報道了5年無進展率［4-8］，研究間存在統計學異質性（P=0.0002，I2=82%），采用隨機效應后，Meta分析結果顯示，HPC組和對照組相比在5年無進展率方面無顯著性差異［RR=1.06，95%CI（0.73，1.53），P=0.77］，見圖2。

圖2 兩組患者5年無進展率的Meta分析結果

2.4 隨訪復發率：5項研究均報道了隨訪的復發率［4-8］，研究間無統計學異質性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應后，Meta分析結果顯示，HPC組相對于對照組顯著降低了隨訪時的復發率［RR=0.85，95%CI （0.74，0.99），P=0.03］，見圖3。

圖3 兩組患者隨訪復發率的Meta分析結果

3 討 論

出血是肝臟手術最重要的術中并發癥之一，同時術中出血量也是圍手術期高并發癥和病死率的一個獨立危險因素［11］。此外，術中及術后的輸血亦會增加長期的腫瘤復發風險。除外在預留切除線處的縫扎止血，外科醫師在臨床實踐中往往會在其基礎上選擇性使用HPC以保護患者連續的肝臟實質的橫斷面出血。雖然，當前研究已經證明HPC是安全的，它不增加慢性肝臟疾病患者術后總的并發癥和肝功能衰竭的發生率。然而，2005年van der Bilt JD等［3］研究發現當HPC應用于CLM患者ELR時可能會顯著增加腫瘤的微轉移，并指出嚴重的肝臟缺血/再灌注損傷是HPC加速肝臟微轉移的主要原因。

本研究通過系統檢索相關的研究，共納入5項研究，計2234例患者。Meta結果顯示，在ELR術中采用HPC相對于對照組對隨訪時的5年生存率和進展率沒有顯著影響。此外，結果顯示HPC可在一定程度降低隨訪時的復發率。證明目前HPC應用于臨床時，未增加腫瘤進展、轉移和復發的風險，亦對生存率無明顯影響。

然而，本研究仍存在一定的局限性。①在方法學方面，納入研究中僅2項為前瞻性研究。②在具體臨床操作中，外科醫師往往會根據切除腫瘤的大小、患者的血液指標等綜合判斷是否使用HPC，同時HPC亦可分為2種：多次間歇性阻斷（每次5 min，間隔3次）和一次性持續阻斷（一次性阻斷15 min以內）［6］。而有動物試驗顯示，間歇性的阻斷未導致結腸肝轉移癌癥細胞的加速增長。盡管總缺血性時間在間斷性阻斷和持續性阻斷中并無差異，事實上間斷性阻斷似乎對肝轉移存在一定的保護作用，因為它只可能導致早期的肝細胞損害，而幾乎不存在晚期肝實質細胞的凋亡和壞死［3，6］。③此外，當前臨床研究均尚未涉及循環腫瘤細胞的檢測，包括其在血液、骨髓中計數，以及術前和術后血管內皮生長因子或其他腫瘤生長因子的水平。在未來的研究中應該予以評估，協助判斷個體特異性分子指標對于結果的影響程度。④同時各項研究未明確區分腫瘤的病理特征，顯而易見，腫瘤細胞的分化程度與患者預后密切相關。⑤在過去的10年里，新的化療藥物、單克隆抗體研究取得了重要的進展，對CLM患者的術后治療可能存在差異［5］。而在目前的研究中，術后進一步治療的差異亦會對研究結果產生一定影響。

基于當前證據，HPC應用于CLM患者ELR術中時未對5年生存和進展情況產生消極影響，同時在一定程度上降低了術后復發率。然而，限于當前臨床研究的局限性，臨床中應用HPC時仍需綜合考慮，還需大樣本隨機對照試驗的進一步驗證。

［1]Adam R，Delvart V.Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy［J］.Ann Surg，2004，240（4）:644.

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［6]Wong KHV，Hamady ZZR.Intermittent Pringle manoeuvre is not associated with adverse long-term prognosis after resection［J］. Brit J Surg，2008，95（8）:985-989.

［7]Weiss MJ，Ito H.Hepatic pedicle clamping during hepatic resection for colorectal liver metastases［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（1）:285-294.

［8]Ferrero A，Russolillo N.Does Pringle maneuver affect survival in patients with colorectal liver metastases？［J］.World J Surg，2010，34（10）:2418-2425.

［9]Higgins JPT.Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions［EB/OL］.http://www.cochrane/hand-book.org/2011-03-01.

［10]Wells GA，Shea B.The Newcastle-Ottawa Scale for assessing the quality of nonrandomised studies［J］.2014.

［11]Zakaria S，Donohue JH.Hepatic resection for colorectal metastases［J］.Ann Surg，2007，246（2）:183.

R735.7

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