替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠狀動脈綜合征的敏感性分析

白羽霞郭芷萱劉俊含韓 晟

?

替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠狀動脈綜合征的敏感性分析

白羽霞1郭芷萱2劉俊含2韓 晟1

【摘要】目的 利用敏感性分析評價中國急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者使用替格瑞洛與氯吡格雷的成本-效果。方法 采用單因素敏感性分析方法，在現(xiàn)有研究基礎上，結合2014年全國31個地區(qū)的生產總值數(shù)據(jù)，對替格瑞洛相比氯吡格雷的經濟性進行敏感性分析。結果 在參數(shù)變動范圍內，替格瑞洛相比氯吡格雷治療 ACS的增量成本效果比（ICER）小于絕大多數(shù)地區(qū)的人均國內生產總值（GDP）（甘肅、貴州除外），且均小于31個地區(qū)的3倍人均GDP。結論 基于2014年數(shù)據(jù)，替格瑞洛相比氯吡格雷治療ACS在全國31個地區(qū)均更具成本-效果。

【關鍵詞】替格瑞洛；氯吡格雷；急性冠狀動脈綜合征；經濟性；敏感性分析

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）的一種嚴重類型，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，后兩者又稱為非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征。ACS患者占CHD患者50%以上，同時，ACS也是心血管疾病患者病死的重要原因之一［1］。

目前，國內尚無針對ACS的流行病學系統(tǒng)研究，但是從現(xiàn)有一些數(shù)據(jù)和研究可以看出ACS的流行趨勢不容樂觀。2014年《中國心血管報告》相關數(shù)據(jù)顯示，全國心血管疾病患者約2.9億人，其中心肌梗死患者有250萬人［2］。根據(jù)我國《2014年國民經濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》公布的數(shù)據(jù)，心肌梗死的發(fā)病率約為0.18%，因此ACS的發(fā)病率將更高。佳豈等［3］整合了北京市公共衛(wèi)生信息中心出院患者信息系統(tǒng)和北京市疾控中心的死因登記報告信息系統(tǒng)的常規(guī)醫(yī)療信息數(shù)據(jù)，結果顯示2007—2009年北京市25歲以上人群中急性CHD事件的年齡標化發(fā)病率總體為166.4/10萬，2009年發(fā)病率比2007年上升了8.1%。

藥物治療在ACS的治療中占有重要地位，基本用藥包括抗血小板藥物、抗凝藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑及他汀類降脂藥物。抗血小板藥物主要有阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。口服P2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中普拉格雷尚未在中國上市。雙聯(lián)抗血小板治療是指聯(lián)合使用阿司匹林與 P2Y12受體拮抗劑。PLATO研究是目前比較替格瑞洛和氯吡格雷臨床效果規(guī)模最大的臨床研究，該研究是一項納入18 624例ACS患者的國際多中心、雙盲、隨機對照臨床研究，其涉及中國11個中心。該研究結果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以進一步降低ACS患者病死、心肌梗死或卒中復合終點發(fā)生，其中降低病死率達21%，且不增加總體主要出血［4］。另有研究表明，氯吡格雷反應性與CYP2C19基因多態(tài)性相關，亞洲人群攜帶該基因比例高，而氯吡格雷針對攜帶該基因的人群反應差，心血管事件發(fā)生風險高［5］。但是，大型臨床研究結果顯示，替格瑞洛在CPY2C19基因攜帶者和不攜帶者中療效一致［6］。

目前，國內對于替格瑞洛的藥物經濟學研究較少。筆者在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫等大型中文數(shù)據(jù)庫中檢索“替格瑞洛AND成本/費用/經濟”，發(fā)現(xiàn)僅有1篇文獻是關于藥物經濟學研究的，即替格瑞洛和氯吡格雷的成本-效用分析［7］。該研究采用了短期決策樹和長期 Markov狀態(tài)相結合的藥物經濟學模型，對ACS患者的長期疾病進展進行了模擬。成本數(shù)據(jù)主要來源于2010年上海市藥品、醫(yī)療器械和服務項目價格列表，效果數(shù)據(jù)主要來源于全球PLATO研究的臨床結果。用于判斷研究對象經濟性的支付意愿（willingness to pay，WTP）采用了《上海統(tǒng)計年鑒（2011年）》中報道的上海市2010年人均GDP。該研究的研究質量較高，采用了科學的統(tǒng)計模型，來源可靠的模型參數(shù)，最后進行了合理的經濟性分析。但是，該研究具有局限性，主要體現(xiàn)在以下兩點：①地域范圍較局限，僅對于替格瑞洛在上海地區(qū)的經濟性進行探討；②研究時間較久遠，所有數(shù)據(jù)均為2010年或之前的數(shù)據(jù)，距今已有將近5年的時間，眾所周知，藥物價格在近年來已發(fā)生巨大變化。

鑒于目前已發(fā)表研究的局限性，本研究擬在上述研究的基礎上，通過藥物經濟學方法中的敏感性分析，探討目前在全國范圍內替格瑞洛與氯吡格雷的經濟性，以期為臨床合理用藥、醫(yī)療保險報銷決策制定提供參考。

1 資料與方法

敏感性分析是通過改變假設和某些關鍵變量的估計值，分析不確定性因素變化對方案經濟效果的影響，觀察是否會影響結果或結論的穩(wěn)定性，進而找出能顯著影響方案經濟效果的因素（即敏感因素），并分析、計算敏感因素變化可能帶給評價結論的影響［8］。藥物經濟學評價中不確定性主要來源于模型不確定性和參數(shù)不確定性，分析不確定性的主要方法是敏感性分析［9］。敏感性分析的具體方法主要包括：①確定型敏感性分析：單因素分析、多因素分析、閾度分析、極端值分析、情景分析、模型效度分析；②概率型敏感性分析：蒙特卡羅模擬分析（Monte Carlo simulation）。

本研究采用單因素敏感性分析方法，基于已發(fā)表的研究結果，對關鍵參數(shù)在可能的范圍內進行變動，計算出最終產出結果——增量成本效果比（ICER），然后將該參數(shù)與全國各省市各自的支付意愿進行比較。

本研究選定的關鍵參數(shù)包括治療成本和支付意愿。只對成本參數(shù)進行分析，而未對效果指標（QALY）進行敏感性分析的原因是，QALY測算主要采用臨床試驗中的療效指標以及生命質量量表測算健康效用值，這些參數(shù)一般不隨時間變化。本研究對支付意愿的敏感性分析分為兩個層次：①將賦值分為兩個層次［1倍人均國內生產總值（GDP）或3倍人均GDP］，這是因為在增量分析中，國內還沒有關于QALY價值的統(tǒng)一標準，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）關于藥物經濟學評價的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均 GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加成本不值得［10］。②對不同地區(qū)進行分析，計算各地區(qū)（大陸31個省、自治區(qū)、直轄市）的經濟指標。如果ICER在閾值范圍內，則說明替格瑞洛在該條件下具有良好的成本-效果。

2 結果

2.1 基線數(shù)據(jù)以及支付意愿分析 本研究引用了何江江等［7］的研究結果，見表1。另外，在國家統(tǒng)計局官網上獲取最新的2014年大陸31個地區(qū)的年度數(shù)據(jù)［10］，包括各地區(qū)年度GDP、人口規(guī)模，從而測算獲得各地區(qū)人均GDP和3倍人均GDP作為支付意愿，見表2。

表1　 替格瑞洛與氯吡格雷治療ACS的成本和效果參數(shù)

2.2 敏感性分析 為了增加結果的可信度和穩(wěn)健性，在極大范圍內（-90%～90%）同時變動替格瑞洛和氯吡格雷的成本參數(shù)，保持QALY參數(shù)不變，計算出ICER值，并與各地區(qū)支付意愿進行比較，具體結果見表3。

表2　 2014年各地區(qū)人均生產總值

敏感性分析結果顯示，在如此大的變動情況下，ICER小于絕大多數(shù)地區(qū)的人均GDP（甘肅、貴州除外），且均小于31個地區(qū)的3倍人均GDP。

3 討論

本研究采用敏感性分析方法，討論了替格瑞洛與氯吡格雷在全國范圍內的經濟性，研究結果顯示，基于WHO推薦的2014年全國各地區(qū)的支付意愿，替格瑞洛相比氯吡格雷更具成本-效果。

本研究采用了可獲取的最新數(shù)據(jù)，支付意愿使用了國家統(tǒng)計局網站上可查詢到的最新地區(qū)經濟統(tǒng)計指標數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)可信、權威。同時，還討論了替格瑞洛在全國31個地區(qū)的成本-效果情況，研究結果對于跨地區(qū)外推具有一定參考意義。

本研究也具有一定局限性。研究只考慮了時間推移對于醫(yī)療價格的影響，而沒有考慮成本結構的變化，在過去幾年間，臨床路徑可能已進行了更新，應該納入成本項目的類型和數(shù)量也有可能改變。研究只針對核算出來的總成本進行了敏感性分析，而未針對具體成本構成項目進行分析，這其實是假設所有類型成本變化趨勢一致，因而在一定程度可能導致結果偏倚。但本研究的局限性也可為進一步研究提供借鑒。

表3　 敏感性分析

綜上所述，基于2014年數(shù)據(jù)的敏感性分析結果顯示，替格瑞洛相比氯吡格雷治療 ACS更具成本-效果，該研究結論在跨時域、跨地區(qū)外推應用時具有較高穩(wěn)健性。

參考文獻

［1］ He J，Gu D，Wu X，et al.Major causes of death among men and women in China［J］.N Engl J Med，2005，353（11）：1124-1134.

［2］ 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報告2014》概要［J］.中國循環(huán)雜志，2015，30（7）：617-622.

［3］ 佳豈，劉靜，謝學勤，等.2007至2009年北京市25歲以上居民急性冠心病事件發(fā)病率的監(jiān)測［J］.中華心血管病雜志，2012，40（3）：194-198.

［4］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

［5］ Jeong YH，Tantry US，Kim S，et al.Effect of CYP2C19*2 and *3 loss-of-function alleles on platelet reactivity and adverse clinical events in east asian acute myocardial infarction survivors treated with

clopidogrel and aspirin［J］.Circ-Cardiovasc Inte，2011，4（6）：585-594.

［6］ Mega JL，Simon T，Collet JP，et al. Reducedfunction CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI：A meta-analysis［J］.JAMA，2010，304（16）：1821-1830.

［7］ 何江江，張崖冰，高潤霖，等.替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的藥物經濟學分析［J］.中國藥物經濟學，2013，8（3）：27-32.

［8］ 孫利華.藥物經濟學［M］.2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2014：99-100.

［9］ 《中國藥物經濟學評價指南》課題組.中國藥物經濟學評價指南［J］.中國藥物經濟學，2011，6（3）：30-30.

［10］ 中華人民共和國國家統(tǒng)計局.分省年度數(shù)據(jù)［DB/OL］.［2015-12-08］.http：//data. stats.gov.cn/easyquery.htm？cn=E0103.

1北京大學藥學院 北京，100191

2北京醫(yī)院 北京，100730

【中圖分類號】R543.3

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.004

作者簡介：白羽霞，北京大學藥學院碩士研究生。研究方向：藥物經濟學。E-mail：baiyuxia1024@163.com