西地那非治療肺動脈高壓患者的臨床療效及安全性分析

李顏屏 趙 恒 陳 艷 黃 霞

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西地那非治療肺動脈高壓患者的臨床療效及安全性分析

李顏屏 趙 恒 陳 艷 黃 霞

【摘要】目的 探討西地那非治療肺動脈高壓患者的應臨床療效及安全性。方法 選取廣東省湛江市第二中醫醫院2015年1－6月收治的特發性肺動脈高壓或先天性心臟病肺動脈高壓患者26例作為研究對象，給予口服西地那非，治療前后測定患者的肺動脈收縮壓、6 min步行距離、心臟指數、Borg呼吸困難指數、心輸出量等，同時檢測視力及相關生化指標，記錄服藥期間的不良反應發生情況。結果 治療后患者肺動脈高壓功能分級、心功能分級、Borg評級均較治療前降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；6 min步行距離較治療前增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 西地那非能改善肺動脈高壓患者的心功能和呼吸困難情況，顯著提高其運動能力，同時肺動脈壓也有不同程度的降低，不良反應少，是可供選擇的安全有效藥物之一。

【關鍵詞】西地那非；肺動脈高壓；效果；安全性

肺動脈高壓（PAH）是一種病因復雜、治療棘手、致死率和致殘率均較高的一種進展性疾病［1］，以肺血管阻力進行性升高為主要特征，早期無明顯臨床表現，主要癥狀為活動后氣促、胸痛、眩暈或暈厥等［2］，若未經治療，最終可導致患者右心力衰竭、致殘和致死［3］。西地那非是眾所周知的治療男性性功能障礙藥物，動物實驗研究已證實其對肺動脈高壓的治療作用［4］。近年來，國外已有肺動脈高壓患者應用西地那非治療的報道，而國內臨床應用研究較少。本研究就西地那非治療肺動脈高壓患者的臨床治療效果及安全性進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1－6月我院收治的特發性肺動脈高壓或先天性心臟病肺動脈高壓患者26例作為研究對象，其中男9例，女17例，年齡37～59歲，平均（47±12）歲；肺動脈平均壓52～86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均（69±11）mmHg，特發性肺動脈高壓 8例，先天性心臟病肺動脈高壓18例，根據世界衛生組織（WHO）病理分級，患者肺動脈高壓功能分級為Ⅱ級4例，Ⅲ級22例；心功能分級為Ⅱ級3例，Ⅲ級16例，Ⅳ級7例。所有患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準 本研究經醫院倫理委員會批準，患者均自愿參與本研究，并簽署了知情同意書，入選患者均未接受過前列環素類藥物、5型磷酸二酯酶抑制劑和內皮素受體拮抗劑治療，年齡在18～60周歲之間；排除近期出現過腦血管事件患者、合并嚴重慢性阻塞性肺氣腫患者、合并影響6 min步行距離等測試的相關疾病患者，血肌肝＞450 μmol/L或轉氨酶上升高于正常上限 3倍的患者、合并色素視網膜炎患者、妊娠及哺乳期女性。

1.3 治療方法 所有患者在心臟病治療的同時，給予枸櫞酸西地那非（輝瑞制藥有限公司）口服治療，3次/d，25 mg/次，療程為3個月。

1.4 觀察指標 患者服藥前和服藥3個月后均進行血常規、血生化（尿素氮、血肌酐、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶）、心電圖、Borg呼吸困難評級、視力、6 min步行距離測試等檢查，并進行右心導管檢查患者肺動脈平均壓（mPAP）和肺動脈收縮壓（PAP）。比較治療3個月后與治療前6 min步行距離變化、Borg呼吸困難評級變化、WHO肺動脈功能分級變化、mPAP、PAP、全肺阻力變化、血生化指標變化；記錄用藥期間主要不良反應發生情況。

1.5 統計學分析 采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較 治療3個月后患者肺動脈高壓功能分級、心功能分級、Borg評級均較治療前降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；6 min步行距離較治療前增加，差異有統計學意義（P＜0.05）；mPAP 和PAP與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　 26例肺動脈高壓患者治療前后相關指標比較（±s）

表1　 26例肺動脈高壓患者治療前后相關指標比較（±s）

時間 　肺動脈高壓功能分級（級）心功能分級（級）Borg評級（級）治療前　2.8±0.4 　3.2±0.5 　3.5±0.8治療后　1.9±0.2 　2.1±0.3 　1.6±0.3 t值 　4.208 　5.116 　7.214 P值 　0.0406 　0.0291 　0.0117時間 　6min步行距離（m） mPAP（mmHg） PAP（mmHg）治療前　298±33 　97±12 　69±11治療后　342±47 　92±11 　67±9 t值 　10.629 　1.346 　0.825 P值 　0.008 　0.0746 　0.128

2.2 安全性比較 7例患者剛服藥時發生輕微頭痛和潮紅，2例女性患者經期延長，均未經特殊處理癥狀自行緩解；所有患者均無視力下降，服藥前后肝腎功能指標均無明顯變化，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2　 26例肺動脈高壓患者治療前后肝腎功能比較（±s）

表2　 26例肺動脈高壓患者治療前后肝腎功能比較（±s）

時間 　尿素氮（mmol/L）肌酐（μmol/L）丙氨酸轉氨酶（U/L）天冬氨酸轉氨酶（U/L）治療前　63±5 　4.2±1.0　13.4±2.8 　20.9±2.4治療后　63±5 　4.4±1.1　13.9±2.8 　22.2±2.6 t值 　0.164 　0.327 　0.316 　0.917 P值 　0.927 　0.841 　0.830 　0.542

3 討論

肺動脈高壓多由于心、肺等功能出現異常而引起，也可由感染、缺氧、運動、應用某種特殊藥物等誘發，表現為肺循環阻力和壓力增加，致心負荷加大，肺血流減少而引起肺動脈壓力升高。目前，PAH的治療研究進展緩慢，主要治療途徑有前列環素、一氧化氮及內皮素3種，且均有一定的療效，但都不理想。

西地那非是一種選擇性5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑，藥理作用為通過選擇性抑制 PDE-5，增強一氧化氮/環磷酸鳥苷（NO/cGMP）信號通路，增強右心室心肌收縮力，舒張肺動脈，松弛肺動脈平滑肌，抑制肺血管平滑肌細胞增生和肺血管重構，從而改善肺循環［5］。藥物代謝動力學試驗顯示［6-7］，健康成人口服西地那非后，藥物達峰時間約為60 min，吸收快，血漿蛋白結合率約為 96%。西地那非大部分經細胞色素酶P4503A4代謝，少量經CYP2C9代謝，產物 N-去甲基化物對 PDE-5的作用強度約為50%，體內半衰期為3～5 h，50%左右經消化道排泄，其余經腎臟排泄。Galie等［8］于2005年對278例肺動脈高壓患者進行了西地那非治療的隨機多中心對照研究，治療組3個月后患者6 min步行距離較對照組增加13%以上，mPAP和PAP均低于治療前，說明西地那非可提高肺動脈高壓患者運動耐量。因此，美國食品藥品管理局（FDA）于2005年批準西地那非可用于輕中度肺動脈高壓的治療。

由于首關效應，西地那非生物利用度僅為41%。有研究顯示，每天3次口服西地那非80 mg，其生物利用度僅為43%，而每天3次口服西地那非20 mg，生物利用度超過55%［9］，說明低劑量西地那非口服治療其生物利用度更高。閆芳等［10］選擇了75例肺動脈高壓患者，分別給予25 mg、50 mg和75 mg三種劑量的西地那非治療，評價療效和耐受性；結果推薦口服劑量為每天3次25 mg西地那非。本研究選擇了26例特發性肺動脈高壓或先天性心臟病肺動脈高壓患者作為研究對象，采用閆芳等［10］推薦的劑量治療3個月，治療后患者肺動脈高壓功能分級、心功能分級、Borg評級均較治療前明顯改善，且6 min步行距離由治療前的（298±33）m增加到（342±47）m，與Galie等［8］研究結果相似。治療后mPAP和PAP較治療前差異雖無統計學意義，但呈下降趨勢，說明西地那非治療可改善肺動脈高壓患者的心功能和呼吸困難情況，顯著提高患者的運動能力，同時肺動脈壓也有不同程度降低。

報道顯示，西地那非用于臨床治療的少數患者可表現為輕微頭痛、潮紅等，極少數患者可產生嚴重不良反應［11］。本研究于治療前后檢測患者肝腎功能結果顯示，治療前后患者尿素氮、肌酐、谷氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平均無顯著變化，其中7例患者剛服藥時輕微頭痛和潮紅，2例女性患者經期延長，均未經特殊處理，癥狀自行緩解。說明西地那非治療肺動脈高壓患者具有較高的安全性。但有報道顯示［12］，西地那非治療勃起功能障礙時出現視覺問題，原因可能是西地那非作用于視網膜中PDE-6所致。本研究對治療前后患者的視力進行檢測，未發現視力下降和色覺異常等問題。

綜上所述，西地那非口服治療可有效改善肺動脈高壓患者的心功能，提高運動能力，降低肺動脈收縮壓和肺動脈平均壓，對提高患者生命質量具有顯著效果。同時，西地那非為口服藥物，使用方便，不良反應少，患者耐受性好，不失為肺動脈高壓治療的新途徑。

參考文獻

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廣東省湛江市第二中醫醫院，廣東湛江 524013

【中圖分類號】R544.1+6

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.031

Sildenafil Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension Clinical Efficacy and Safety

Li Yanping Zhao Heng Chen Yan Huang Xia

【Abstract】Objective To investigate the treatment of pulmonary arterial hypertension Sildenafil should the clinical efficacy and safety.Methods Select Zhanjiang City，Guangdong Province Chinese Medicine Hospital，the second 2015 January-June were treated idiopathic pulmonary hypertension or congenital heart disease with pulmonary hypertension 26 patients for the study，oral administration of sildenafil，measured before and after treatment in patients with pulmonary vasoconstriction pressure，6 min adverse medication during walking distance，cardiac index，Borg dyspnea index，cardiac output，simultaneous detection of vision and biochemical indices recorded occurrence.ResultsAfter the treatment of pulmonary hypertension in patients with functional class，functional class，Borg ratings than those before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05）；6 min walking distance than before treatment increased，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Sildenafil improves pulmonary hypertension patients with heart function and respiratory difficulties，significantly improved exercise capacity，and pulmonary arterial pressures also have decreased，and the side effect is small，is a selection of safe and effective drugs.

【Key words】Sildenafil；Pulmonary arterial hypertension；Effect；Security