性早熟GnRH-a治療后與青春期多囊卵巢綜合征發生的相關性

彭　剛，丁　明，張　琴，楊方華，楊斌讓

(深圳市兒童醫院，廣東 深圳 518038)

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性早熟GnRH-a治療后與青春期多囊卵巢綜合征發生的相關性

彭剛，丁明，張琴，楊方華，楊斌讓

(深圳市兒童醫院，廣東 深圳 518038)

[摘要]目的探討特發性中樞性性早熟(ICPP)長效促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)治療后與青春期多囊卵巢綜合征(PCOS)的發生是否具有相關性。 方法采用回顧性隊列研究，以13至18歲且月經來潮3年以上ICPP女童，其中使用GnRH-a治療者224人為研究組，未治療者64人為對照組，比較兩組間青春期PCOS的發病率。結果研究組女童在隨訪結束時身高顯著高于對照組(t=2.784，P<0.05)，而兩組年齡、體重、BMI均無顯著性差異(t值分別為0.363、0.740、0.863，均P>0.05)，隨訪期間研究組PCOS發病率7.14%，對照組PCOS發病率4.69%，兩組無顯著性差異(χ2=0.487，P>0.05)。結論使用長效促性腺激素釋放激素類似物治療特發性性早熟未增加青春期多囊卵巢綜合征的發生風險。

[關鍵詞]多囊卵巢綜合征；長效促性腺激素釋放激素類似物；青春期；回顧性隊列研究

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種發病多因性、臨床表現呈多態性的內分泌綜合征，以持續無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗為主要臨床特征[1-3]。育齡婦女患病率為5%～10%，占婦科內分泌臨床病例的20%～60%。女童性早熟(precocious puberty)是指女孩8歲前出現第二性征，我國報道發病率為1.7%～3.4%。其中發病原因不清、未能發現中樞器質病變的特發性中樞性性早熟(idiopathic true precocious puberty，ICPP)是臨床最常見的類型[4]。長效促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogs，GnRH-a)是臨床普遍應用于治療ICPP的最有效藥物。該藥通過作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，顯著抑制垂體促性腺激素的分泌從而抑制性激素的分泌，達到阻止青春期提前出現和進展。關于使用GnRH-a治療ICPP后是否增加PCOS發病風險，國外曾有相關的文獻報道而國內尚無。本研究通過比較GnRH-a治療及未治療組ICPP女童青春期多囊卵巢綜合征發病率，旨在探討GnRH-a的治療是否影響ICPP發展為PCOS。

1資料與方法

1.1研究對象

采用回顧性隊列研究設計。選擇2007年1月1日至2009年12月31日3年期間深圳市兒童醫院確診的ICPP病例288例，記錄在確診ICPP時女童年齡、身高、體重、身體質量指數(body mass index，BMI)，所有女童追蹤至2015年12月31日(年齡統計以PCOS確診時間或最終隨訪時間計)。

研究組：單獨使用GnRH-a治療的ICPP女童224人，開始治療年齡最小6.7歲，最大9.4歲，平均開始治療年齡8.5歲；治療持續最短12個月，最長28個月，平均治療18個月。

對照組：未使用GnRH-a及其它藥物治療的ICPP女童64人。

入組標準：所有病例必須滿足下列條件：①13至18歲且月經來潮3年以上，以排除月經初潮2年內生理性月經紊亂對PCOS診斷的影響；②排除其它相關內分泌疾病：腎上腺皮質增生癥、甲狀腺功能低下、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等；③近半年未曾使用過激素類藥物；④研究組使用GnRH-a療程需1年或以上。

1.2診斷標準

1.2.1青春期多囊卵巢綜合征

女童的PCOS診斷標準不同于成人。參照鹿特丹標準及美國生殖醫學會于2012年1月發表的共識[5]，同時符合以下3個指標：①稀發排卵或無排卵(月經周期45～180天或閉經)；②高雄激素的臨床表現(嚴重多毛、毛發評分≥6 分、持續痤瘡)和高雄激素血癥(血清總睪酮>2.5nmol/L)；③卵巢多囊改變：超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積>10mL。以上還需排除其它高雄激素病因。

1.2.2特發性中樞性性早熟

女性8歲以前出現第二性征，排除其它原因所致，符合以下指標，可考慮特發性中樞性性早熟(ICPP)：①線性生長加速；②骨齡超越年齡1年或1年以上；③B超下卵巢可見4個以上直徑≥4mm的卵泡；④血清性激素水平升高至青春期水平；⑤GnRH激發試驗化學發光法測定LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6。

1.3資料收集方法

①電話調查女童及家長，獲取并確認出生年月日、當前身高及體重、月經情況(初潮時間、周期有無稀發)、多毛及痤瘡問題、有無肥胖等；相關需鑒別疾病(腎上腺皮質增生癥、甲狀腺功能低下、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等)；②有肥胖、多毛、持續痤瘡、月經不調其中一項的女童預約復診，進行子宮和卵巢彩超檢查和血清性激素、甲狀腺功能、空腹血糖、空腹胰島素、肝腎功能等生化檢驗，以明確青春期PCOS診斷；③彩超檢查：月經來潮第2～5天進行盆腔彩超；彩超儀器為GE Voluson E8彩色超聲診斷儀；④血清檢驗：月經來潮第2～5天早晨空腹采血，閉經者給予地屈孕酮片撤退性出血后第2～5天早晨空腹采血，采用自動化學發光法測試，使用西門子Centaur XP化學發光儀及配套試劑；⑤外院已診斷PCOS者預約復診，必要時復查卵巢超聲和血清生化檢驗。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組患者基礎臨床資料比較

兩組女童在確診ICPP時年齡、身高、體重、初潮年齡、BMI均無顯著性差異(均P>0.05)，見表1。

表1　兩組女童基礎資料比較±S)

2.2兩組女童隨訪結束時基本資料比較

研究組女童在隨訪結束時身高顯著高于對照組(P<0.05)，而兩組年齡、體重、BMI均無顯著性差異(均P>0.05)，見表2。

表2　兩組女童隨訪結束時基礎資料比較±S)

2.3兩組女童隨訪期間多囊卵巢綜合征患病情況比較

隨訪期間研究組PCOS發病率7.14%，對照組PCOS發病率4.69%，兩組無顯著性差異(P>0.05)，見表3。

表3兩組女童PCOS發病率比較[n(%)]

Table 3　Comparison of the incidence of PCOS in girls between two groups[n(%)]

3討論

3.1特發性中樞性性早熟與青春期多囊卵巢綜合征的關系

早在2002年文獻報道，ICPP與青春期PCOS均存在促性腺激素分泌調節的異常，故兩者之間存在一定關系，CPP患者GnRH分泌脈沖增強，不僅出現第二性征，也有睪丸或卵巢的發育年齡提前，但發育過程與正常青春期發育順序一致，在GnRH分泌的刺激下，LH及FSH的分泌脈沖和峰值也增加，特別是LH/FSH比值增大。PCOS患者LH異常增高，過高的LH脈沖頻率是PCOS的普遍規律，血清LH恒定地維持在正常女性月經周期的中卵泡期水平，而FSH則相當于早卵泡期的水平，LH/FSH的比值常>2，CPP與PCOS上述病理生理變化相似，然而，性早熟女孩發生PCOS的原因并不清楚，患者大部分有高胰島素血癥、胰島素抵抗、高雄激素血癥等，這些與PCOS的特征密切相關。2007年Littlejohn 等也報道PCOS可能與非典型中樞性性早熟有關。

3.2特發性中樞性性早熟長效促性腺激素釋放激素類似物治療與多囊卵巢綜合征的關系

對于ICPP患者的GnRH-a治療是否會增加PCOS的風險尚無統一結論，GnRHa治療CPP的機制是：GnRHa對GnRH受體進行下調節，降低分泌LH的垂體細胞對其敏感性，使LH分泌受抑制，而抑制青春發育啟動和延緩骨骺閉合，達到改善成年終身高的目標。關于GnRHa治療ICPP增加患者PCOS發病的病例已有不少報道，早在1994年，Boepple等人觀察應用GnRHa治療的ICPP患者，結果有近一半發生了PCOS；1995年Bridge等人報道，應用GnRHa治療中有24%發生PCOS，對照組僅2%，但因當時無普遍公認的診斷標準，各研究中PCOS診斷標準不盡一致，可能對數據可比性有一定影響。Franceschi等[6]對應用GnRHa治療的ICPP女性進行隨訪，15%病例出現月經稀發，28%出現臨床雄激素過多癥，48%生化檢查考慮雄激素過多癥，37%具有多囊卵巢超聲特征。而另有一些學者研究發現， ICPP患者的GnRH-a治療不增加PCOS的風險，2006年Heger等報道，在一項臨床試驗中，對46名中樞性性早熟女性使用GnRHa治療，治療結束后隨訪發現患者生育能力并未受到影響，多囊卵巢綜合征發病率較普通人群并未增加。本研究結果發現，研究組女童在隨訪結束時身高顯著高于對照組(P<0.05)，而兩組年齡、體重、BMI均無顯著性差異(均P>0.05)，隨訪期間研究組PCOS發病率7.14%，對照組PCOS發病率4.69%，兩組無顯著性差異(P>0.05)，提示ICPP經GnRH-a治療后可能不增加青春期PCOS的發生，這與國外報道相一致。為了解GnRH-a與PCOS發病的關系，Tanaka等于2005年對GnRH-a治療3.8年的11例性早熟女孩檢測尿液，有9例有排卵，認為GnRH-a治療對遠期生殖功能無不利影響。Magiakou等[7]對包括ICPP在內的在兒童期使用GnRH-a治療的92名女性患者追蹤至成年后發現，PCOS在ICPP女童中的患病率在治療組與未治療組間無顯著性差異。

本研究存在一定的局限性：樣本量較小、病例觀察年限較短等，但可以初步了解ICPP經GnRH-a治療后對PCOS的發病是否產生影響，從而為PCOS的早期防治提供依據。本研究提示ICPP經GnRH-a治療后可能并不增加青春期PCOS的發生，遠期后果是否會導致成年期PCOS的發生，尚需要進行長期追蹤。

[參考文獻]

[1]Diamanti Kandarakis E.PCOS in adolescents[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2010,24(2):173-183.

[2]El-Mazny A,Abou-Salem N,El-Sherbiny W,etal.Insulin resistance,dyslipidemia,and metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome[J].Int J Gynecol Obstet,2010,109(3):239-241.

[3]Rocha M P,Marcondes J A,Barcellos C R,etal.Dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome: incidence，pattern and predictors[J].Gynecol Endocrinol,2011,27(10):814-819.

[4]郁琦,孫正怡.性早熟及青春期婦科疾病的診治:性早熟[J].中國實用婦科與產科雜志,2010,26(7) : 491-494.

[5]楊冬梓,陳曉莉.青春期多囊卵巢綜合征的診治進展[J].中國實用婦科與產科雜志,2010,26(7):549-553.

[6]Franceschi R,Gaudino R,Marcolongo A,etal.Prevalence of polycystic ovary syndrome in young women who had idiopathic central precocious puberty[J].Fertil Steril,2010,93(4):1185-1191.

[7]Magiakou M A,Manousaki D,Papadaki M,etal.The efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in childhood and adolescence: a single center, long-term follow-up study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1)：109-117.

[專業責任編輯：呂淑蘭]

[收稿日期]2016-05-12

[作者簡介]彭剛(1972-)，女，主任醫師，醫學碩士，主要從事小兒及青春期女童婦科疾病診療工作。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.07.007

[中圖分類號]R173

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)07-0808-03

Correlation between idiopathic central precocious puberty treated with GnRH-a and the incidence of polycystic ovarian syndrome

PENG Gang, DING Ming, ZHANG Qin, YANG Fang-hua, YANG Bin-rang

(Children’s Hospital of Shenzhen, Guangdong Shenzhen 518038, China)

[Abstract]Objective To explore the correlation between idiopathic central precocious puberty (ICPP) treated with gonadotropin releasing hormone analogs (GnRH-a) and the incidence of polycystic ovarian syndrome (PCOS). Methods A retrospective cohort study was carried out on girls aged from 13 to 18. All these girls were diagnosed with ICPP and had menses for more than 3 years. Among them, 224 girls were treated with GnRH-a and were recruited in research group. The rest 64 girls who didn't undergo GnRH-a treatment were chosen in control group. Incidence rate of pubertal PCOS was compared between two groups. Results The height of girls in the research group at the end of the follow-up was significantly higher than that of the the control group (t=2.784, P<0.05). However, there was no significant difference in age, weight and BMI between two groups (t value was 0.363, 0.740 and 0.863, respectively, all P>0.05). The incidence rate of PCOS in the research group and control group during the follow-up was 7.14% and 4.69%, respectively. No significant difference was identified between two groups (χ2=0.487, P>0.05).Conclusions Treating ICPP with GnRH-a does not increase the risk of incidence of PCOS.

[Key words]polycystic ovary syndrome (PCOS);GnRH-a; puberty; retrospective cohort study