左側乳腺癌術后逆向調強放療引起放射性心臟損傷的臨床研究

李芙瑤，吳友義，原少斐，王玉斌

(溫州醫科大學附屬第三醫院腫瘤中心，浙江 溫州 325200)

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左側乳腺癌術后逆向調強放療引起放射性心臟損傷的臨床研究

李芙瑤，吳友義，原少斐，王玉斌

(溫州醫科大學附屬第三醫院腫瘤中心，浙江 溫州 325200)

[摘要]目的研究臨床、物理因素對左側乳腺癌術后逆向調強放療后放射性心臟損傷(RIHD)發生的影響。方法對32例左乳腺癌術后患者采用逆向調強放療，所有患者分別在放療前、放療中(30Gy時)、放療結束時和放療結束后1個月及3個月檢測心電圖和血清肌鈣蛋白I(cTnI)。應用NCI-CTCAE 3.0版對急性放射性心臟分級標準評價。采用單因素分析臨床、物理因素與心臟損傷的關系。結果放療結束3月未檢測出cTnI異常。隨著心臟受照射量的增加，血清cTnI含量隨之升高，放療劑量達DT 30Gy時血清cTnI含量較放療前升高，差異有顯著性(t=2.476，P<0.05)；放療結束時與放療前的比較，血清cTnI含量顯著升高(t=9.834，P<0.001)，放療后1個月與放療前比較，cTnI含量仍有輕度升高，差異有統計學意義(t=2.865，P<0.05)；放療后3個月與放療前比較，顯示血清cTnI含量變化無統計學差異(t=0.284，P>0.05)。無心臟損傷組和有心臟損組年齡、KPS評分、病理類型、ER表達情況、PR表達情況、Her-2表達情況均無顯著性差異(χ2值分別為1.91、0.36、1.54、0.68、2.50、0.10，均P>0.05)，無心臟損傷組心臟Dmax、心臟V30均顯著低于有心臟損傷組(t值分別為2.29、3.34，均P<0.05)，而兩組心臟Dmin、心臟Dmean、心臟V40均無顯著性差異(t值分別為1.89、1.68、1.56，均P>0.05)。結論乳腺癌逆向調強放療后心臟的損傷以心電圖異常較為常見，其中心臟Dmax、V30是放射性心臟損傷發生的影響因素。血清中cTnI的變化可早期反映放射性心臟損傷，以利于盡早預防和治療放療并發癥和后遺癥。

[關鍵詞]乳腺腫瘤；乳癌根治術；逆向調強放療；放射性心臟損傷

放射治療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一，乳腺癌術后放療可降低乳腺癌相關死亡率，但心臟病的相關死亡率卻增加了0.8%～5.6%，從而降低了總生存率[1-2]。因此，放射性心臟損傷被視為乳腺癌放療的重要并發癥之一，特別是左乳腺癌放療的患者[3-4]。以往放射性心臟損傷的研究結果多來源于傳統放療技術，因此有必要運用現代放療技術，重新研究放射性心臟損傷。本研究觀察32例左乳腺癌術后患者照射臨床相關劑量后，觀察心臟損傷相關指標的變化，探索早期敏感反應放射性心臟損傷(radiation-induced heart disease，RIHD)的指標，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集溫州醫科大學附屬第三醫院腫瘤中心2010年6月至2013年6月共32例女性乳腺癌患者為研究對象，年齡28～65歲，中位年齡52歲。所有患者均行乳腺癌根治手術，其中浸潤性小葉癌3例，浸潤性導管癌29例；雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性25例，孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性22例，原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，Her-2)擴增陽性16例。術后均行6～8個周期化療，方案包括(氟尿嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺)(Fluorouracil+Epirubicin+Cyclophosphamide，FEC)8例，(多西紫杉醇+阿霉素或表阿霉素)(Taxotere+Anthracycline，TA)12例，TC(紫杉醇+環磷酰胺)4例，AC*T(阿霉素+環磷酰胺，序貫紫杉醇)8例。所有入組患者均符合以下條件：①初次接受放療；②經術后病理學確診為乳腺癌；③Karnofsky評分KPS評分≥70分；④無嚴重心臟疾病史，能夠接受放射治療；⑤放療前心電圖檢查正常，生化檢查心肌酶正常。

1.2放療方法

患者仰臥位，乳腺托架固定，用西門子螺旋CT進行掃描，掃描層厚5mm，掃描范圍包括全頸至全肺下緣。應用Pinaele治療計劃系統勾畫臨床靶區(clinical target volume，CTV)及危及器官(心臟、肺)。胸壁野靶區：CTV定義為前界為皮下0.5mm，后界為肋骨前緣，內界為胸骨旁，參考臨床標記點，外界為腋中線，上界為環甲膜水平，下界為乳房皺褶下1.0～1.5cm。計劃靶區(planning target volume，PTV)由CTV外擴外放2mm，PTV確保靶區處方劑量為50Gy/25Fx，設定95%的靶區劑量≥處方劑量，最大劑量點<110%的處方劑量；同側肺V20<25%，心臟接受30Gy照射劑量的體積百分比(V30) <20%。

1.3對心臟物理因素的評價指標

記錄每位患者的全心臟的平均劑量(Dmean)、最高劑量(Dmax)以及心臟接受不同劑量照射的體積百分比(V30、V40)。觀察32例患者放療前、放療中(照射達30Gy時)、放療結束時、放療后1個月、放療后3個月各時間點的心電圖(electrocardiogram，ECG)及血清肌鈣蛋白I(cTnI)。

1.4不良反應評價標準

應用美國國立癌癥研究所不良反應常見術語3.0版標準，對患者的RIHD臨床癥狀發生程度、肌鈣蛋白I、心功能檢測指標以及心電圖進行急性RIHD分級標準：①0級：無變化；②1級：無癥狀但有客觀的心電圖變化證據；或心包異常，無其他心臟病證據；③2級：有癥狀，伴心電圖改變和影像學上充血性心衰的表現，或心包疾病，無需特殊處理；④3級：充血性心衰，心絞痛，心包疾病，對治療有效；⑤4級：充血性心衰，心絞痛，心包疾病，心律失常，對非手術治療無效。

1.5統計學方法

應用SPSS 13.0軟件包進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用自身配對t檢驗進行數據的比較，采用單因素分析進行臨床、物理因素和心臟劑量體積相關影響因素分析，以P<0.05為有統計學差異。

2結果

2.1不良反應發生情況

觀察期內發生RIHD共13例，總發生率為40.60%，均為1級RIHD，未發現2級及以上RIHD。其中心電圖異常8例(25.00%)，cTnI升高9例(28.10%)，心電圖異常伴cTnI升高4例(12.50%)。8例心電圖異常主要表現為ST-T段改變(62.50%)心率失常(50.00%)、房性期前收縮(37.50%)放療結束3個月未檢測出cTnI異常。隨著心臟受輻照量的增加，血清cTnI含量隨之升高，放療劑量達DT 30Gy時血清cTnI含量較前放療前升高，差異有顯著性(t=2.476，P<0.05)，提示心肌輕度受損；放療結束時與放療前的比較，血清cTnI含量顯著升高(t=9.834，P<0.001)，說明心肌明顯受損，放療后1個月與放療前比較，cTnI含量仍有輕度升高，差異有統計學意義(t=2.865，P<0.05)，提示心肌細胞仍有一段時間持續受損；放療后3個月與放療前比較，顯示血清cTnI含量變化無統計學差異(t=0.284，P>0.05)，見表1。

表1　放療前后血清cTnI含量測定結果及陽性率比較

注：▲為放療(30Gy)與放療前比較，★為放療結束時與放療前比較，◆為放療結束后1個月與放療前比較，▼為放療結束后3個月與放療前比較。

2.2臨床因素與急性放射性心臟損傷發生的關系

無心臟損傷組和有心臟損組年齡、KPS評分、病理類型、ER表達情況、PR表達情況、Her-2表達情況均無顯著性差異(均P>0.05)，見表2。

2.3物理因素與放射性心臟損傷發生的關系

全部患者心臟平均受量Dmean(428.3±245.2)cGy，Dmin(136.4±101.4)cGy，Dmax(4 053.2±1345.2)cGy，V30(24.2±18.5)%，V40(15.5±11.6))%，根據有無心臟損傷分為兩組，無心臟損傷組心臟Dmax、心臟V30均顯著低于有心臟損傷組(t值分別為2.29、3.34，均P<0.05)，而兩組心臟Dmin、心臟Dmean、心臟V40均無顯著性差異(t值分別為1.89、168、1.56，均P>0.05)，見表3。

表2臨床因素與急性放射性心臟損傷發生的關系[n(%)]

Table 2　Relationship between clinical factors and acute RIHD induced heart damage [n(%)]

Table 3　Relationship between physical factors and acute RIHD induced heart ±S)

3討論

3.1臨床檢測技術在放射性心臟損傷的應用

以往認為心臟是對放射耐受的器官，放療過程中忽視對心臟的防護，但隨著觀察時間的延長，即使是相對低劑量的放療同樣可引起心臟損傷，導致一系列并發癥，包括急慢性心包疾病、心肌病、瓣膜功能不全、傳導異常以及冠狀動脈疾病，統稱為放射性心臟損傷(RIHD)[5]。輕者表現為血清酶譜升高、心功能降低、各種心律失常及心電圖異常，重者可引起心包填塞等嚴重危及生命的異常改變[6]。1995年美國放射治療腫瘤協作組(radiation therapy oncology group，RTOG)公布了急性放射性損傷和晚期放射性損傷的分級標準，放射所致ST-T改變、房性期前收縮或室性期前收縮、竇性心動過速或過緩及QRS波低電壓等心電圖異常，是診斷放射性心臟損傷的重要依據之一。本研究結果中心電圖異常事件發生率與文獻報道放療中和放療后心電圖異常發生率28.7%～63.2%相符[7-9]，臨床上心電圖檢查比較方便便宜，能夠及時反映心律失常、傳導阻滯以及心包積液和心肌缺血等異常。因此心電圖仍然是一種檢測放射性心臟損傷的實用方法。

3.2 血清肌鈣蛋白I具有預測放射性心臟損傷的作用

cTnI是一種調節蛋白，僅存在于心肌細胞中，不能通過完整的心肌細胞膜，但可通過損傷的細胞膜進入血液，因其出現早、持續時間長，對輕微的心肌損傷具有診斷價值，其敏感度及特異性分別達100%、96.3%，且cTnI血清濃度與心肌損傷情況呈線性相關，是理想的心肌損傷標記物。在本研究中，患者接受放射治療時，由于采用逆向調強放療技術，心臟受量在設計計劃時就受到了嚴格的限制，但當放療劑量達30Gy時，仍有患者出現cTnI血清濃度升高，直維持到照射后3個月才逐漸下降，與放療前差別有統計學意義(P<0.05)，放射治療結束時此差別仍然存在，由此可見，心肌細跑損傷的發生與照射劑量、心臟受照射體積有明顯關系[10]，本研究證實了這一觀點，同時說明cTnI可作為放射性心臟損傷的早期診斷指標及遠期判定指標，具有預測放療引起的RIHD的作用.

綜上所述，心臟Dmax、V30是放射性心臟損傷發生的主要物理因素。未發現臨床因素對急性放射性心臟損傷的影響。鑒于放療導致心臟病的分類較多，臨床表現差異性較大，迄今為止，并沒有一項標準的臨床檢查辦法。目前國內外診斷放療所致心肌損害多采用心電圖、心肌酶譜測定、心臟超聲等檢測方法，這些方法仍存在靈敏度和特異性不夠理想的缺點，應用心臟生物學標志物檢測早期心臟損傷顯示出明顯優勢。下一步研究計劃結合其他已知的心臟疾病危險因素所建立的預測模型，可以有效地預測人群中的心臟事件死亡風險。放療導致的心臟損傷臨床研究面臨的主要問題是該病的潛伏期極長，且基礎研究仍較少，迄今為止缺乏針對性治療辦法，這就需要更多的細胞和分子水平的研究來尋找解決這些問題的辦法，這也是我們今后的研究方向。

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[專業責任編輯：任予]

[收稿日期]2015-11-30

[基金項目]瑞安市科技局計劃資助項目(編號YY2014052)

[作者簡介]李芙瑤(1977-)，女，主治醫師，主要從事腫瘤放化療臨床工作。

[通信作者]原少斐，副主任醫師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.07.023

[中圖分類號]R655.8

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)07-0856-03

Clinical study on radiation-induced heart disease caused by inverse intensity modulated radiotherapy in postoperative left-sided breast cancer patients

LI Fu-yao, WU You-yi, YUAN Shao-fei, WANG Yu-bin

(Cancer Center, Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Zhejiang Wenzhou 325200, China)

[Abstract]Objective To study the influence of clinical and physical factors on radiation-induced heart disease (RIHD) caused by inverse intensity-modulated radiotherapy in postoperative left-sided breast cancer patients. Methods A total of 32 postoperative left-sided breast cancer patients received inverse intensity modulated radiotherapy. Electrocardiogram (ECG) and cTnI of all patients were detected before their receiving of radiotherapy, during the radiotherapy (30 Gy), at the end of radiotherapy, 1 month and 3 months after radiotherapy, respectively. Acute RIHD was classified by NCI-CTCAE 3.0 version. Univariate analysis was carried out to analyze the relations between clinical and physical factors with heart damage. Results No cTnI abnormality was identified in 3 months after radiotherapy. With the increase of irradiated heart volumes, the level of serum cTnI increased. When the radiation dose reached DT 30Gy, an increase in the level of serum cTnI was identified compared with the situation before radiotherapy. The difference was of statistical significance (t=2.476, P<0.05). A remarkable increase in the concentration of cTnI in serum at the end of radiotherapy was noted when compared to that before radiotherapy (t=9.834, P<0.001). A slight increase in serum cTnI level was found in 1 month after radiotherapy when compared with the situation before radiotherapy. The difference was statistically significant (t=2.865, P<0.05). No statistically significant difference was detected in serum cTnI level in 3 months after radiotherapy and before radiotherapy (t=0.284, P>0.05). No remarkable difference was noticed between patients without heart damage and patients with heart damage in age, KPS score, pathological type, expression of ER and PR as well as Her-2 (χ2 value was 1.91, 0.36, 1.54, 0.68, 2.50, and 0.10, respectively, all P>0.05). Patients without heart damage had significantly lower heart Dmax and heart V30 than patients with heart damage (t value was 2.29, and 3.34, respectively, both P< 0.05). However, there was no significant difference between them in heart Dmin, Dmean and V40 (t value was 1.89, 1.68, and 1.56, respectively, all P>0.05). Conclusion Abnormal electrocardiogram is commonly seen in left-sided breast cancer patients with heart damage after inverse intensity-modulated radiotherapy. Heart Dmax and V30 are the influencing factors for RIHD. The change of cTnI concentration in blood serum can serve as a reference to discover radioactive myocardial damage at early stage, which is beneficial to the early prevention and treatment of complications and sequelae of radiotherapy.

[Key words]breast cancer; radical operation of mastocarcinoma; inverse intensity-modulated radiotherapy; radiation-induced heart disease (RIHD)