刺五加降低糖尿病腎病患者尿蛋白的系統評價*

于金平　孫海洋　柴宗穎　王興臣

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【碩博論壇】

刺五加降低糖尿病腎病患者尿蛋白的系統評價*

于金平1孫海洋1柴宗穎1王興臣2△

1.山東中醫藥大學基礎醫學院碩士研究生2014級(濟南 250014)；2.山東中醫藥大學第二附屬醫院神經內科(濟南 250001)

摘要：目的系統評價中藥刺五加治療糖尿病腎病尿蛋白的療效和安全性。方法檢索Cochrane圖書館臨床試驗注冊庫、Pubmed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫、萬方數據庫中刺五加治療糖尿病腎病的隨機對照臨床試驗，并手工檢索相關參考文獻。由兩位研究者對符合納入標準的試驗進行獨立篩選、質量評價和原始資料提取并交叉核對。評價指標包括：①24小時尿微量白蛋白排泄率及尿蛋白定量；②空腹血糖；③不良反應。結果9個隨機對照臨床試驗，739例糖尿病腎病患者被納入，試驗地點均在中國。系統評價結果顯示：①與對照組相比，刺五加能顯著減少糖尿病腎病患者24小時尿微量白蛋白排泄率(WMD=-41.53，95%CI(-46.53,-36.52)，P<0.00001)、24小時尿蛋白定量(WMD=-0.08，95%CI(-0.09,-0.06)，P<0.0001)；②刺五加能顯著降低空腹血糖(WMD=-0.62，95%CI(-1.08,-0.17)，P=0.007)；③刺五加并不顯著增加藥物不良反應。結論刺五加能夠顯著減少糖尿病腎病患者的尿蛋白及患者的空腹血糖，未見嚴重的不良反應。由于本系統評價納入的試驗方法學質量較低且樣本量較小，因而有必要進行大樣本、多中心、隨機、雙盲的研究，以進一步證實刺五加治療糖尿病腎病的療效。

關鍵詞：糖尿病腎病；刺五加；尿蛋白；空腹血糖；系統評價。

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(diabetic mellitus, DM)常見的嚴重微血管并發癥之一，DN在終末期腎功能衰竭(end stage renal disease, ESRD)中比例逐年上升，已成為歐美等發達國家ESRD的首要病因[1]。DN引發的ESRD正在成為威脅糖尿病患者生命的主要原因[2]。近年來，我國DM的發病率也呈上升趨勢。國內報道，約30%的1型糖尿病與20%的2型糖尿病發展為DN，其中死于糖尿病腎衰竭者占53%[3]。故DN的治療尤為重要。目前，DN的治療方法匱乏，全球公認的治療措施主要是腎素-血管緊張素轉化酶抑制劑(renin-angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARB)，治療效果不理想。因此，尋找治療DN更為有效的藥物極為重要。

中藥刺五加屬于五加科五加屬植物中藥材，味辛、苦、微甘，性溫，能祛風濕、補肝腎、強筋骨、活血脈，具有降低血糖，促進膽固醇排泄等臨床作用，其主要成分包括刺五加甙A、B、B1、C、D、E，芥子醛葡萄糖甙，松柏醛葡萄糖甙，松柏甙，鵝掌楸甙，苦杏仁甙及多種微量礦物質等[4]。刺五加是否能夠改善DN患者的血糖及尿蛋白，已引起越來越多的關注。有研究報道刺五加能降低DN患者尿蛋白[6～14]，其療效和不良反應如何，至今未見這方面的薈萃分析。因此，有必要對刺五加治療DN的隨機對照臨床試驗進行系統評價，判斷其療效和安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料計算機檢索Cochrane圖書館，Pubmed，Embase，中國生物醫學文獻數據庫，中國學術期刊全文數據庫，萬方數據庫。時間限定至2014年1月。追溯檢索到的文章的相關參考文獻，同時手工檢索多種中文期刊、重要會議論文集和學位論文匯編，并在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱相關文獻。

各臨床試驗的方法學質量由兩位研究者采用Cochrane協作網提供的簡單方法分別評判，如遇分歧，通過討論或征求第三位研究者的意見解決。

1.2診斷標準DM的診斷標準均符合WHO(1980，1985年或1999年)或者ADA(1997年)診斷標準，DN根據Mogensen分期標準[5]，且不受患者糖尿病類型、年齡、性別、病程及種族的限制；排除原發性腎臟疾病、嚴重的心血管及肝臟原發性疾病等。

1.3納入標準所有隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，無論是否采用盲法。語言設定為中文和英文。中文檢索詞：糖尿病腎病，糖尿病性腎病，糖尿病慢性并發癥，糖尿病并發癥，糖尿病腎臟病，刺五加注射液，刺五加注射劑，刺五加，隨機對照試驗，隨機對照，隨機，對照。英文檢索詞：diabetic nephropathies, diabetic nephropathy, diabetic kidney disease*, diabetic kidney injury, diabetic chronic complication*, Acanthopanaxs, Ciwujia*, RCT, controlled clinical trial, random allocation.

1.4治療方法試驗組：刺五加(劑型、劑量、用法及療程不限)+常規治療；對照組：單純常規或安慰劑治療/ACEI或ARB類藥物+常規治療/其他活血化瘀、益氣養血類中藥(如丹參、黃芪等)+單純常規治療。

1.5觀察指標①24小時尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)及尿蛋白定量；②空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)；③不良反應。

1.6療效判定標準對上述觀察指標的改善試驗組優于對照組即判定治療有效。

1.7統計學方法Meta分析使用Cochrane協作網提供的RevMan5.2軟件。計量資料采用加權均數差(WMD)及其95%CI。各臨床試驗的異質性檢驗采用卡方檢驗，當異質性檢驗是I2≤50%，則認為異質性可以接受，選擇固定效應模型。當異質性>50%，則分析其異質性來源，如各試驗間無臨床異質性，則選擇隨機效應模型分析；若是各個試驗的方法學質量而導致的異質性，則按照方法學質量等級進行分層分析。

2　結果

2.1檢索結果和納入研究特征中英文檢索策略共檢索到1321篇可能符合納入標準的文獻，查重后剩余文獻1294篇，通過閱讀題目、摘要，初步篩除不符合要求文獻1270篇。對余下的24篇文獻進行全文閱讀，15篇文獻因干預措施不符合納入標準被排除。最終，9個臨床研究[6～14]被納入(見圖1)。

圖1　文獻檢索流程圖

2.2納入研究的一般特征及方法學質量評價共有9個臨床試驗，739例糖尿病腎病患者被納入，其中試驗組394人，對照組345人，各研究地點均在中國。9個研究[6～14]中，1個研究[6]采用了隨機抽簽法，2個研究[7～8]采用了隨機數字表，其余6個研究[9～14]均未說明具體的隨機方法(只提及“隨機”二字)和是否采用盲法；分配隱藏方案均不清楚。所有研究均提及了各組在年齡、性別、病程、體重指數等基線方面無顯著差異(P>0.05)，具有可比性，但均未列出具體相關的統計分析。沒有研究報道中途退出者(見表1)。

表1　納入系統評價研究的主要特征

注：RCT 隨機對照試驗。

2.3有效性

2.3.124小時尿微量白蛋白排泄率(UAER)8個研究[6～8,10～14]將刺五加治療組和常規治療組進行比較，異質性檢驗顯示組間差異具有統計學意義(P=0.05,I2=50%)，因I2=50%，異質性可以接受，采用固定效應模型進行效應量的合并。結果顯示兩組差異有統計學意義(WMD=-41.53，95%CI(-46.53,-36.52)，P<0.00001)(見圖2)，即和常規治療組相比，刺五加能夠顯著減少DN患者24小時尿微量白蛋白排泄率。

圖2　刺五加治療組與常規治療組24小時尿微量白蛋白排泄率比較的森林圖

2.3.224小時尿蛋白定量4個研究[9，12～14]將刺五加治療組和常規治療組進行比較，異質性檢驗顯示組間差異具有統計學意義(P=0.003,I2=79%)，提示各研究間存在顯著異質性。對其異質性來源進行分析，發現1個研究[12]對納入的DN患者的分期與其余研究不同，剔除該研究后，異質性檢驗示P=0.73,I2=0%，組間異質性消除，采用固定效應模型進行分析。結果示WMD=-0.08，95%CI(-0.09，-0.06)，P<0.0001，即刺五加能夠減少DN患者尿蛋白0.08 g/24小時(見圖3)。

圖3　刺五加治療組與常規治療組24小時尿蛋白定量比較的森林圖

2.3.3空腹血糖(FPG)5個研究[6,10,12～14]進行了刺五加治療組和常規治療組改善DN患者空腹血糖療效的比較。異質性檢驗顯示組間差異具有統計學意義(P=0.005,I2=73%)，存在較大的異質性，分析異質性來源，找到導致異質性來源的研究[12]。導致異質性的原因是該研究對DN的分期與其余研究不同。剔除該研究后，得到異質性檢驗結果P=0.40,I2=0%，組間異質性消除，采用固定效應模型進行分析。結果示WMD=-0.62，95%CI(-1.08,-0.17)，P=0.007(見圖4)，即刺五加能顯著降低DN患者空腹血糖0.62mmol/L，最多能降低血糖1.08mmol/L，優于常規治療組。

圖4　刺五加治療組與常規治療組空腹血糖比較的森林圖

2.4安全性本次評價納入的9個研究[6～14]中，有1個研究[9]提及整個試驗過程無不良反應，有1個研究[10]提到應用刺五加時少數患者有頭痛，停藥后消失，有1個研究[11]僅提及了刺五加治療期間無不良反應或未見明顯毒副作用。其余6個研究[6～8,12～14]均未提及刺五加的不良反應的問題。故刺五加沒有明顯增加藥物不良反應，臨床應用刺五加于DN的治療相對安全。

2.5發表偏倚對納入的8個研究[6～8,10～14]進行了“漏斗圖”分析。漏斗圖顯示不對稱，提示可能存在發表偏倚，存在可能發表偏倚的原因是1個研究[7]納入DN患者的要求與其他研究不同(其腎小球濾過率正常)。將其剔除后“漏斗圖”分布較對稱，但仍呈現偏峰分布(見圖5)，提示可能有陰性結果的研究發表受到影響。

圖5　納入研究的漏斗圖

3　討論

DN是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，是導致ESRD的重要原因[15]。據文獻報道，約有22%～25%的微量白蛋白尿期的DN患者在5～10年發展至臨床蛋白尿[5]。其一般進程呈進行性不可逆，但通過積極治療可延緩發展。故，臨床上早期治療DN很重要。本病發展機制目前尚不十分清楚，多認為DN的發生和發展是多因素綜合作用的結果。糖脂代謝異常、腎臟血流動力學改變以及多種炎癥物質和細胞因子的產生是導致DN的基本機制[16]。

傳統中醫理論認為，DN以腎虛為主，與肝脾密切相關[17]，且其發生有明顯的易感性[18]。故而補腎固本對DN有著極大的改善作用。中藥刺五加含有多種微量元素及微量礦物質，能補腎固本增強機體非特異性免疫，滋補肝腎而抗疲勞[19]，且能雙向調節內分泌功能，減弱四氧嘧啶對胰島細胞的損傷，促進胰島素的分泌，抑制胰島素拮抗激素如腎上腺素的升血糖作用[20]。尿蛋白是由于腎微血管內血栓形成，管腔不暢，濾過面積減少所致[4,21]。中醫學對一切血行不暢、瘀血內阻等證候均采用“活血化瘀”療法[22]。中藥刺五加具有善治血分、活血化瘀、調經順脈之功效[22,23]。現代藥理研究認為：刺五加可擴張血管、降低全血黏度、紅細胞壓積及血小板黏附功能[24]，提高超氧化物歧化酶活性，并含多種皂苷和多糖，能降血糖，清除氧自由基，修復受傷組織，改善微循環，保護機體組織細胞，延緩腎臟并發癥的發生[25]。通過以上機制，刺五加減少尿蛋白、降低血糖[6～14]。

在用藥安全方面，因納入研究質量偏低，療程較短，缺乏長期隨訪資料，且對不良反應的報告不規范和不充分，故還不能對刺五加治療DN的安全性得出確切結論，但目前尚無證據顯示該藥增加不良事件的發生率。

本研究納入的文獻中有一篇異質性較大[12]，導致異質性大的原因是其對DN的臨床分期和其他研究不同有關。剔除該文獻后異質性檢驗示組間異質性消除。納入研究的“漏斗圖”分布不對稱，剔除可能存在發表偏倚的文獻后[7]，“漏斗圖”分布較對稱，但仍呈現偏峰分布，提示可能有陰性結果的研究發表受到影響。

該系統評價納入研究中無多中心、大樣本的研究，且給藥劑量、治療時間不完全一致，可能增加偏倚和誤差的產生。雖然所有研究都有明確的納入標準，但由于所有研究均未描述具體的隨機方法、分配方案的隱藏及盲法，故有實施偏倚和測量偏倚可能，也有選擇性偏倚的可能。同時，所有研究均未進行隨訪，對藥物遠期療效尚不明確。建議進一步行多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，加強隨訪及失訪報道，重視臨床試驗陰性結果報道，以期得出更可靠的結論，指導臨床應用。

綜上所述，刺五加能夠顯著減少DN患者的尿蛋白及空腹血糖，并不顯著增加不良反應，但由于缺乏高質量的RCT證據支持，現有的證據尚不足以推薦刺五加用于DN的常規治療，還需進行更多更高質量的RCT才能得出更有意義的結論。

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*基金項目：山東中醫藥科技發展計劃重點項目(No.2013Z003-4)

通訊作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.01.020

文章編號：1003-8914(2016)-01-0040-05

Systematic Review on Manyprickle Acathopanax Root in Reducing Urine Protein in Patients with Diabetic Nephropathy

YU Jinping1SUN Haiyang1CHAI Zongying1WANG Xingchen2△

(1.Grade 2014 Graduate, Basic Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Shandong, Ji’nan 250014, China；2.The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Shandong, Ji’nan 250001, China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the effect and safety of manyprickle acathopanax root in reducing urine protein in patients with diabetic nephropathy. MethodsRandomized controlled trials were identified from the Cochrane library clinical trial registry, Pubmed, Embase, Chinese biomedical literature database, China academic journal full-text database, and Wanfang database. Publications of the randomized controlled trials in the treatment of diabetic nephropathy with manyprickle acathopanax root were included. We also hand searched the references of all eligible articles and related previous review articles. According to the inclusion criteria, two reviewers independently screened abstracts, assessed the quality of those included studies and extracted data from included studies. Evaluation indicators include 24-hour urinary albumin excretion rates and urine protein quantitative, fasting plasma glucose and adverse effect. ResultsNine randomized controlled trials involving 739 patients with diabetic nephropathy were included. All the trials were done in China. Systematic review indicated that manyprickle acathopanax root-treated patients with diabetic nephropathy had a statistically significant reduction in 24-hour urinary albumin excretion rates (WMD =-41.53,95% CI(-46.53,-36.52),P<0.00001) and 24-hour urine protein quantitative (WMD=-0.08,95% CI(-0.09,-0.06),P<0.0001) comparing with the control group. The manyprickle acathopanax root can reduce the fasting plasma glucose significantly (WMD=-0.62, 95% CI(-1.08,-0.17), P=0.007). In addition, manyprickle acathopanax root did not increase the incidence of adverse effects. ConclusionThe manyprickle acathopanax root can ameliorate proteinuria, and reduce fasting plasma glucose in patients with diabetic nephropathy. And it does not increase any adverse effects. But due to the limited randomized controlled trials of high quality, more clinical researches with large sample, multicenter, randomized and double-blind should be taken in the future.

Key words：Diabetic nephropathy; Manyprickle acathopanax root; Urine protein; Fasting plasma glucose; Systematic review