非典型腺細胞在宮頸細胞學篩查中的應用價值

陳　平，胡正強，岳新愛，唐袁婷，吳秀麗，江詠梅

(四川大學華西第二醫院臨床檢驗科，四川 成都　610041)

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非典型腺細胞在宮頸細胞學篩查中的應用價值

陳平，胡正強，岳新愛，唐袁婷，吳秀麗，江詠梅

(四川大學華西第二醫院臨床檢驗科，四川 成都610041)

目的：通過分析宮頸細胞學篩查試驗中非典型腺細胞(AGC)病例的組織學結果，討論AGC診斷的臨床應用價值及管理方法。方法：對我院2015年1—6月宮頸細胞學篩查試驗中報告為AGC的病例中實施宮頸多點活組織檢查、子宮頸電熱圈環切術(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)、宮頸錐切、宮頸搔刮、分段診刮、子宮全切術后等組織學結果進行統計分析。結果：我院2015年1—6月宮頸細胞學篩查試驗中診斷為AGC病例共108例，92例有組織學檢查結果，16例失訪。以組織學檢查結果報告為上皮非典型增生及以上病變作為陽性結果進行歸納分類。35例組織學檢查結果陰性，其中慢性宮頸炎17例，子宮內膜炎4例，宮頸息肉5例，子宮內膜息肉3例，子宮內膜增生6例。57例組織學檢查結果陽性，其中宮頸上皮內瘤樣變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)12例(CINⅠ4例，CINⅡ～Ⅲ 8例且3例累及腺體)，宮頸鱗狀細胞癌1例，宮頸腺上皮內瘤樣病變(cervical glandular intraepithelial neoplasia，CGIN)7例，子宮內膜癌17例，宮頸腺癌13例，卵巢腺癌5例和輸卵管腺癌2例。結論：AGC與多種癌及癌前病變密切相關，有重要的臨床診斷價值。提示對于宮頸細胞學篩查報告為AGC的患者進行定期追蹤隨訪和規范的臨床診療是非常必要的。

非典型腺細胞；宮頸腺上皮內瘤樣變；腺癌；子宮頸電熱圈環切術

優先數字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160608.1251.002.html

宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一,尤其在發展中國家。全世界每年約有50萬宮頸癌新增病例，發病人群呈年輕化態勢[1]。報道顯示，隨著宮頸細胞學篩查試驗的普及，宮頸癌的發病率逐步降低，尤其是宮頸鱗癌，而宮頸腺癌及其癌前病變的發病率相對來說卻逐年增加。與熟知的非典型鱗狀細胞(atypical squamous cells， ASC)不同，非典型腺細胞(atypical glandular cell，AGC)比較少見且與多種癌及癌前病變密切相關，其發生相關率為17%～59%[2]。本研究通過對宮頸細胞學篩查中報告為AGC病例的組織學檢查結果進行歸納統計分析，探討AGC診斷的應用價值及臨床管理方法。

1　對象與方法

1.1研究對象選取我院2015年1—6月宮頸細胞學篩查試驗中報告為AGC的病例。宮頸細胞學檢查標本總量29 271例，報告AGC的病例108例，有明確組織學隨訪資料的病例92例。以92例作為研究對象，取材方法包括陰道鏡下實施宮頸多點活組織檢查、子宮頸電熱圈環切術(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)、宮頸錐切、宮頸搔刮、分段診刮、子宮全切術等。研究對象年齡21～76歲，平均41.6±2.0歲，臨床信息包括末次月經、孕產次、主訴、既往病史及既往檢查結果等，臨床檢查情況包括子宮頸有無肥大、糜爛、息肉、接觸性出血，子宮位置大小、活動度，雙側附件有無包塊、壓痛等。

1.2試驗方法采用巴氏涂片法制片，由經過細胞學規范化培訓的病理醫師閱片，有疑問的片子經2人及以上的高年資病理醫師反復閱片和討論確定。診斷標準采用國際癌癥協會(National Cancer Institute，NCI)推薦的2001版子宮頸細胞學Bethesda系統(The Bethesda System， TBS)[3]。篩查報告為AGC的對象在陰道鏡下取材，標本用10%福爾馬林固定，包埋、切片、HE染色，由2人或2人以上高年資病理醫師鏡下診斷，對組織學結果進行歸納分析。

2　結　　果

2.1組織學檢查結果92例病例中，35例組織學檢查結果陰性，57例組織學檢查結果陽性。35例陰性中包含慢性宮頸炎17例，子宮內膜炎4例，宮頸息肉5例，子宮內膜息肉3例和子宮內膜增生6例；57例陽性中包含宮頸鱗狀上皮內瘤樣變(cervical intraepithelial neoplasia， CIN)12例(有2例累及腺體)，宮頸鱗狀細胞癌1例，宮頸腺上皮瘤樣變(cervical glandular intraepithelial neoplasia， CGIN)7例，子宮內膜癌17例(2例伴小細胞神經內分泌癌)，宮頸腺癌13例，卵巢腺癌5例和輸卵管腺癌2例。詳見表1。

表1　92例AGC病例病變的分布

2.2各類組織學檢查結果的分布以宮頸上皮非典型增生及以上病變作為陽性， 報告AGC患者中組織學檢查結果陽性病例57例，宮頸鱗狀上皮病變13例，腺上皮病變37例，宮體外病變7例。

2.3細胞學與組織學相關性所有陽性病例中宮頸鱗狀上皮病變占22.81%(13/57)，腺上皮病變64.91%(37/57)， 腺上皮病變所占比例高。癌前病變中宮頸鱗狀上皮病變占63.16% (12/19)，明顯高于腺上皮病變，而癌或浸潤性腫瘤中腺癌占明顯優勢。

2.4管理辦法AGC的判讀并不局限于腺上皮的病變，它包括良性反應、癌前病變和癌，特別是宮頸鱗狀上皮病變。臨床醫生應對AGC進行針對性處理，定期隨訪和規范的后續臨床診療辦法非常重要。

3　討　　論

TBS自1988年首次在世界范圍內推行至今，較非典型鱗狀細胞，AGC診斷非常少見，其檢出率多低于0.5%。美國病理學家學會于2006年對547個應用細胞學篩查的試驗室的調查數據顯示，AGC的平均報告率為0.2%[4]。

3.1AGC的診斷標準AGC的診斷是一種腺上皮病變危險水平增加的細胞學改變，腺上皮的改變超過良性范圍，但不足以診斷腺癌。2001版TBS將腺上皮病變分成3部分：(1)不典型腺細胞，包括宮頸管細胞(endocervical cell， EC)、子宮內膜細胞(endometrial cell，EM)及來源不明細胞(not otherwise specified，NOS)；(2)不典型腺細胞傾向上皮內瘤變；(3)腺原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)或腺癌(adenocarcinoma，AC)。該報告系統雖對每類腺上皮瘤變都給出了具體描述，但AGC的形態學表現豐富多樣又缺乏特異性，加上閱片的主觀影響因素，診斷標準難以量化，需要經多次反復閱片并在結合臨床信息的基礎上綜合分析判斷來提高AGC的診斷結果。AGC的診斷在世界范圍內一直都是難點，脫落的散在腺細胞常被忽視，閱片過程中對涂片中偶然出現的成片狀和條索狀的腺細胞團簇要提高警惕，不僅要看細胞形態，還要結合細胞團簇出現的整體形態以及腺細胞的排列形式，仔細從細胞團簇的邊緣尋找一些細微證據，往往邊緣出現的一些異常細胞會有重要的提示作用。仔細觀察腺細胞核是否擁擠、重疊，是否出現核增大、核仁明細、染色質增粗、胞質減少、核漿比失調以及細胞邊界不清等情況。并且需要與腺細胞正常增大、增多進行鑒別，例如當宮頸管及宮內膜細胞都增多時，應該詳細詢問病史，排除近期有刮宮等病史，以免造成誤診。而涂片中單個出現的裸核可能和腺上皮病變有關，應結合臨床信息和檢查情況排除因為機械性操作和明顯良性退變改變的存在對診斷造成的影響。本研究中細胞學報告結果未進行細化分析，但細胞來源分類對進一步的診療有導向作用。然而表現形式多樣的AGC給判斷細胞來源帶來巨大困難，閱片醫生應根據涂片所反映情況對每類腺上皮病變針對性給出合理建議，給下一步的臨床診療提供更多訊息。

腺上皮細胞在一些影響因素下會出現良性或化生性反應性改變，陰性病例中子宮內膜炎、內膜息肉、宮頸炎、宮頸息肉等就是這種情況。AGC能提示多種癌及癌前病變，很多鱗狀上皮的問題在隨診的組織學結果中被發現[5]，這與本研究結果吻合，也肯定了AGC診斷的臨床應用價值。細胞學涂片中，鱗狀上皮病變細胞成團出現可以表現為三維結構，當累及宮頸腺體時，邊緣可見到羽毛狀或菊蕊狀細胞，分界不清，呈現腺原位癌的特征，容易誤診為腺上皮的問題。尤其是高度鱗狀上皮內病變累及腺體時，可見細胞核深染、擁擠成團，若未見到明確團狀或單個鱗狀上皮病變細胞時，這些深染擁擠的細胞團若伴有某些非典型腺細胞的特征時，就很難與鱗狀上皮病變相鑒別，容易把這些深染擁擠細胞團診斷為AGC。另巴氏涂片法取材及涂片方法老舊，取材有很多主觀因素影響，傳統的涂片細胞間重疊嚴重，上皮細胞易被炎細胞、紅細胞、黏液等覆蓋，不易觀察，容易誤診、漏診，要通過反復觀察、多人會診并結合臨床檢查情況進行診斷。

3.2AGC的臨床意義所有陽性病例中腺上皮病變占有明顯優勢，說明AGC對腺上皮病變具有很高的預測作用。文獻報道子宮外的腫瘤原發灶多集中在女性生殖器官，但盆腔及遠處器官的惡性腫瘤如膀胱、直腸、乳腺等與AGC也有關[6]。AGC可以提高女性生殖器官腫瘤的檢出率，并對遠處器官的惡性腫瘤也有預示作用。由此可見AGC常常提示多種癌及癌前病變，具有重要的臨床診斷價值。

3.3隨訪AGC病例的必要性對宮頸細胞學檢查報告為AGC的患者進行定期隨訪和規范的后續臨床診療辦法至關重要。美國陰道鏡與子宮頸病理協會(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)提出的循證醫學指南制定了一整套規范的臨床診療措施，臨床醫生需對AGC實施全面的針對性處理方法，包括陰道鏡檢查、組織學活檢、宮頸管搔刮、分段診刮及子宮內膜活組織檢查等。陰道鏡下行多點活檢加宮頸管搔刮術是AGC合并宮頸鱗狀上皮內病變的首選檢查方法，臨床上應用也比較成熟。對細胞學報告為AGC、年齡>35歲或≤35歲而有不規則陰道出血史的女性患者，須行子宮內膜活組織檢查，以便早期發現子宮內膜病變。本研究中7例子宮外腫瘤病例，應結合患者的具體情況決定是否需進行B超等進一步檢查。文獻報道，人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染與宮頸腺上皮病變密切相關，臨床確診宮頸腺癌及腺鱗癌的患者有80%以上可檢測到HPV16、18及31感染，本試驗未開展對HPV的檢測，但隨訪過程中加入HPV檢測很有必要。即使是以上所有檢查結果均陰性的病例也應定期進行宮頸細胞學檢查追蹤隨訪，每3～6個月重復檢查1次，直到連續3次結果正常就轉入常規篩查，若以上結果有任一項為陽性，則需按照ASCCP提出的處理原則進行規范的診療。

一直以來，AGC都是細胞病理學上的診斷難點，細胞病理醫師除了要有扎實的病理組織形態學基礎，還須對患者病史進行準確詳細的了解來進行綜合判斷；同時應用新的制片技術，減少傳統涂片在取材和制片、閱片中的影響因素，能大大提高對患者的陽性檢出率。目前，許多臨床醫生對AGC的認識還不足，并未能按《處理指南》對AGC患者進行規范合理的診治措施，所以加強對臨床醫生宮頸病變類型和臨床診療新技術的再培訓也很重要。另外，應加大對廣大婦女宮頸細胞學篩查知識的宣傳力度，增加患者依從性，確保宮頸癌及癌前病變得到早發現、早診斷、早治療。

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Clinical Diagnostic Value of Atypical Glandular Cells

CHEN Ping， HU Zhengqiang， YUE Xin’ai， TANG Yuanting， WU Xiuli， JIANG Yongmei

(Department of Clinical Laboratory， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu， Sichuan 610041，China)

Objective: To analyze histological results of atypical glandular cell (AGC) diagnosed by cervical cytology screening， and to discuss the clinical diagnostic value of AGC. Methods: AGC cases diagnosed by cervical cytology screening between January 2015 and June 2015 in our hospital

cervical multiple punch biopsy， cervical loop electrosurgical excision procedure(LEEP)， cervical conization， cervical scoraping， fractional curettage and total hysterectomy， etc.. The results were analyzed statistically. Results: A total of 108 cases were diagnosed as AGC by cervical cytology screening. Of them， 92 cases had histological results， and 16 cases failed to follow-up. Histological results were considered to be positive for epithelial atypical hyperplasia and above lesions. 35 cases were negative including 17 of chronic cervicitis， 4 of endometritis， 5 of cervical polyp， 3 of endometrial polyp， 6 of endometrial hyperplasia. 57 cases were positive including 12 of cervical intraepithelial neoplasia (CIN， 4 of CINⅠ， 8 of CINⅡ-Ⅲ， and 3 of gland involvement)， 17 of endometrial carcinoma， 13 of cervical adenocarcinoma， 5 of ovarian adenocarcinoma and 2 of fallopian tube adenocarcinoma. Conclusion: AGC is of important diagnostic value due to the close relation to varied cancers and precancerous lesions. It is very necessary to carry out regular follow-up and standardized clinical treatment in AGC patients diagnosed by cervical cytology screening.

atypical glandular cell; cervical glandular intraepithelial neoplasia; adenocarcinoma; loop electrosurgical excision procedure

2015-10-21)

四川省科技廳科技支撐計劃項目(2013SZ0037)

胡正強，hufly747@163.com

R446.1；R737.3

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.04.005