加味四物湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療肺癌合并癌性貧血的臨床研究

林梅英，謝有科，胡洪玻，莫苑君，賴(lài)林，于鵬

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科，廣西南寧530011）

加味四物湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療肺癌合并癌性貧血的臨床研究

Clinicalobservation in lung cancer withmalignant tumor anem ia treated with Siwu decoction and hemopoietin

林梅英，謝有科，胡洪玻，莫苑君，賴(lài)林，于鵬

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科，廣西南寧530011）

目的：探究加味四物湯聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療癌性貧血的可行性。方法：選擇60例肺癌合并癌性貧血的患者，分為治療組和對(duì)照組各30例，對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，治療組在此基礎(chǔ)上加服中藥加味四物湯，比較兩組治療后紅細(xì)胞參數(shù)變化情況及KPS評(píng)分。結(jié)果：治療后兩組患者RBC、Hb、HCT均較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者RBC、Hb、HCT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組KPS評(píng)分改善率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：加味四物湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療癌性貧血，二者可產(chǎn)生協(xié)同作用，有助于改善癌性貧血患者體力狀態(tài)及血液指標(biāo)。

癌性貧血；四物湯；重組人促紅細(xì)胞生成素；生存質(zhì)量

惡性腫瘤患者常合并癌性貧血，此類(lèi)貧血除與腫瘤疾病有關(guān)外，尚與抗腫瘤治療有關(guān)［1］。貧血難免影響生活質(zhì)量，超過(guò)1/3的惡性腫瘤患者因明顯的貧血癥狀影響生存狀況，其作為不良因素影響患者的生存期及預(yù)后，甚至促發(fā)腫瘤進(jìn)展［2］，盡可能改善患者的貧血狀況具有現(xiàn)實(shí)意義。應(yīng)用重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）治療癌性貧血已達(dá)成共識(shí)，腫瘤患者對(duì)EPO的低反應(yīng)性決定了高劑量使用EPO才能保證療效，而高劑量EPO有可能促發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥及疾病進(jìn)展，其致栓性令人擔(dān)憂，諸多治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)使EPO的使用受到限制并存在爭(zhēng)議，如何安全有效使用EPO已成為需要解決的課題。鑒于目前治療癌性貧血手段的局限性和爭(zhēng)議性，中藥的毒副作用低、對(duì)造血系統(tǒng)的多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)及藥效廣泛，本研究旨在探討四物湯治療癌性貧血的可行性，其與EPO聯(lián)合使用能否產(chǎn)生協(xié)同作用，結(jié)果顯示四物湯聯(lián)合EPO治療肺癌合并癌性貧血可以進(jìn)一步改善貧血，提高患者的生存質(zhì)量。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料60例肺癌患者均為2013年4月-2015年6月我院腫瘤科住院病人，所有患者均有病理學(xué)依據(jù)診斷非小細(xì)胞肺癌合并貧血，貧血診斷參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］，辨證屬于氣血虧虛，表現(xiàn)為疲乏、面色蒼白、頭暈、心悸、納差，舌淡，苔薄白，脈細(xì)弱。分為治療組和對(duì)照組，兩組間性別、年齡、疾病分期等基本信息差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者對(duì)本研究均知情同意并簽署協(xié)議書(shū)。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)①確診非小細(xì)胞肺癌患者并同意化療。②腫瘤分期1～3期。③年齡18～65歲。④合并輕~中度貧血，無(wú)輸血史。⑤）KPS評(píng)分＞60分。⑥預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)①合并有急性出血或重度貧血的患者。②由血液系統(tǒng)原發(fā)疾病、骨髓轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)肝臟疾病、腎臟疾病、脾功能亢進(jìn)等引起的貧血。③對(duì)研究藥物過(guò)敏。④有心、腦、腎、肺等重要臟器功能損害者。⑤有血栓病史者。⑥預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月者。

1.2 治療方法

將60例患者分為治療組和對(duì)照組各30例，其中，男37例，女23例。鱗癌25例，腺癌34例，大細(xì)胞癌1例。兩組患者均予重組人促紅細(xì)胞生成素4 000 U/次，3次/w，皮下注射，連用8 w；治療組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，口服加味四物湯（藥物組成：當(dāng)歸20 g，川芎9 g，白芍12 g，熟地15 g，阿膠9 g，枸杞10 g），水煎服，日1劑。根據(jù)患者病情及辨證酌量加減，如兼有氣滯者，加郁金；兼熱者加黃芩、知母；納差者加谷麥芽等。兩組患者均采用一線化療方案GP方案（吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8+順鉑30 mg/m2，d1～d3），觀察2個(gè)周期的化療。兩組化療期間常規(guī)保肝、護(hù)腎、護(hù)胃、止吐等，有缺鐵者予補(bǔ)鐵治療，骨髓抑制者使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療，血紅蛋白≥120 g/L停止用藥，血紅蛋白＜80g/L或患者貧血癥狀明顯時(shí)予輸注紅細(xì)胞。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療開(kāi)始后每周檢查血象，記錄紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）水平和紅細(xì)胞壓積（HCT）。對(duì)患者的不良反應(yīng)予以記錄。

體力狀態(tài)采用KPS（腫瘤病人生存質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，karnofsky評(píng)分）評(píng)價(jià)：KPS評(píng)分值較治療前升高≥10分為上升，記為改善；KPS評(píng)分值較治療前減少≥10分為下降，記為惡化；升高或減少不到10分者記為穩(wěn)定。無(wú)改善=穩(wěn)定+惡化。中醫(yī)癥狀改善評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 紅細(xì)胞參數(shù)比較結(jié)果

60例患者進(jìn)入臨床研究，治療組有1例患者因過(guò)敏反應(yīng)退出研究，59例患者完成2個(gè)周期治療及觀察。治療后兩組患者RBC、Hb、HCT均較治療前升高（P＜0.05）；治療后治療組高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后紅細(xì)胞參數(shù)比較（±s）

表1 兩組治療前后紅細(xì)胞參數(shù)比較（±s）

組別例數(shù)時(shí)間RBC（×1012/L）Hb（g/L）HCT（%）對(duì)照組30治療前2.87±0.18 86.36±1.44 25.37±2.31治療后3.28±0.13 92.21±1.98 30.45±1.51 t -2.96-4.14-3.18 P 0.046 0.014 0.033治療組29治療前2.83±0.21 85.86±2.41 25.03±1.80治療后3.48±0.30 93.53±1.85 31.32±2.52 t -3.03-12.27-3.514 P 0.039 0.007 0.025

2.2 KPS評(píng)價(jià)

①治療組患者KPS改善率75.86%（22/29），KPS穩(wěn)定率17.24%（5/29），KPS惡化率6.90%（2/29），KPS無(wú)改善率24.14%（7/29）；對(duì)照組患者KPS改善率46.67%（14/30），KPS穩(wěn)定率33.33%（10/30），KPS惡化率20.00%（6/30），KPS無(wú)改善率53.33%（16/30）。經(jīng)多樣本比較的秩和檢驗(yàn)，χ2=5.312，P=0.021。按a=0.05水準(zhǔn)，治療組KPS改善率高。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后KPS評(píng)分比較［例（%）］

②治療組改善率高于對(duì)照組，兩組KPS改善率經(jīng)四格表資料的χ2檢驗(yàn)，χ2=4.128，P=0.042，治療后兩組KPS改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后體力狀態(tài)改善率比較［例（%）］

2.3 異體輸血

治療組有1例、對(duì)照組有3例需要輸注紅細(xì)胞以保證化療實(shí)施。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者均出現(xiàn)化療相關(guān)副反應(yīng)（如骨髓抑制、胃腸道副作用、乏力等），對(duì)照組2例高血壓患者血壓升高，經(jīng)調(diào)整降壓措施后血壓穩(wěn)定。

3 討論

目前已知癌性貧血的發(fā)生與腫瘤患者EPO不足或/和紅細(xì)胞前體細(xì)胞對(duì)EPO反應(yīng)遲鈍有關(guān)，因此補(bǔ)充EPO成為國(guó)內(nèi)外治療癌性貧血的常用手段［5］。一般認(rèn)為，大劑量使用EPO可有效快速提高癌性貧血患者的血紅蛋白水平［6］；也有學(xué)者認(rèn)為，在一定劑量范圍內(nèi)，EPO的效果與劑量并非明確相關(guān)，建議盡可能使用低劑量EPO［7］。由于補(bǔ)充EPO只對(duì)于EPO水平低下且對(duì)EPO敏感的患者有效，而患者體內(nèi)EPO受體的數(shù)量影響EPO治療的效果，導(dǎo)致劑量與療效非明顯直線相關(guān)，故癌性貧血使用EPO治療個(gè)體化成為可能趨勢(shì)。因此，能否通過(guò)提高EPO的治療敏感性來(lái)提高其治療癌性貧血的有效率，值得臨床探討。

中西醫(yī)結(jié)合為腫瘤臨床治療提供了新的思路。四物湯是歷代醫(yī)家推崇及實(shí)踐的補(bǔ)血經(jīng)典藥方，由熟地黃、當(dāng)歸、川芎、白芍組成，補(bǔ)血而不滯血為其特點(diǎn)，是治療血虛證的首選方之一。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癌性貧血屬“虛勞”“血枯”“血虛”等范疇，虛實(shí)夾雜為主是肺癌合并癌性貧血的特點(diǎn)，從脾肺辨證屬氣血虧虛，治宜補(bǔ)益氣血。為提高補(bǔ)血效果，本研究在四物湯的基礎(chǔ)上加用阿膠、枸杞。機(jī)體對(duì)EPO的低反應(yīng)性導(dǎo)致腫瘤患者在高水平EPO狀態(tài)下仍然發(fā)生貧血，而單純補(bǔ)充EPO等西醫(yī)治療手段的安全性存在爭(zhēng)議，中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)凸顯［8］。這提醒我們，對(duì)EPO的低反應(yīng)性是導(dǎo)致腫瘤患者貧血的重要因素之一，鑒于EPO的負(fù)面效應(yīng)（如促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、血栓、高血壓等）與劑量存在相關(guān)性，有研究顯示EPO在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用存在顧慮［9］，也有使用低劑量EPO獲得高有效率的報(bào)道［10］。研究顯示四物湯組藥川芎的活性成分川芎嗪可能逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥而改善患者的預(yù)后［11］，改善惡性腫瘤的高凝狀態(tài)［12］。故本研究設(shè)計(jì)選擇肺癌患者使用EPO劑量低于常規(guī)劑量，治療組聯(lián)合使用加味四物湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后患者的血紅蛋白均較治療前提升，組間比較治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，顯示四物湯治療可以提高癌性貧血患者的血紅蛋白水平，與褚松齡等［13］的研究結(jié)果相似。

四物湯的作用機(jī)制復(fù)雜而廣泛，涉及宏觀、微觀等多層次、多靶點(diǎn)，其作用機(jī)理并未完全明了，文獻(xiàn)報(bào)道多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，顯示其可能通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能、提高EPO含量而促進(jìn)骨髓造血［14］；可能通過(guò)減少肝細(xì)胞凋亡而達(dá)到養(yǎng)血益肝效果［15］等。由此我們推論，四物湯的補(bǔ)血作用機(jī)理涉及多方面，可能通過(guò)抑制骨髓造血干祖細(xì)胞的凋亡，激活機(jī)體組織，特別是造血微環(huán)境中的某些細(xì)胞，通過(guò)提高EPO含量、提高機(jī)體對(duì)EPO的反應(yīng)性促進(jìn)骨髓造血干祖細(xì)胞的增殖分化有關(guān)。另外，四物湯中含有豐富的易于吸收的鐵、銅等微量元素，有利于血紅蛋白的合成。本研究結(jié)果顯示四物湯與EPO聯(lián)合使用治療癌性貧血可以產(chǎn)生協(xié)同作用，有助于改善貧血，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同等劑量使用EPO的情況下治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，因此推論四物湯針對(duì)癌性貧血的補(bǔ)血作用與其刺激機(jī)體對(duì)EPO的反應(yīng)性有關(guān)，而惡性腫瘤患者對(duì)EPO的低反應(yīng)性、鉑類(lèi)化療藥的骨髓及腎的雙重毒性進(jìn)一步影響EPO的治療反應(yīng)等因素影響其治療效果；推論四物湯對(duì)于使用腎毒性小的化療方案的惡性腫瘤患者可能更顯補(bǔ)血優(yōu)勢(shì)。

本研究也顯示，治療組患者KPS改善率明顯高于對(duì)照組，治療組輸血人數(shù)低于對(duì)照組，說(shuō)明四物湯明顯改善患者的中醫(yī)癥狀，與姜華等［16］觀察結(jié)果相似，因此認(rèn)為四物湯對(duì)提高患者的生存質(zhì)量及降低輸血需求價(jià)值更大。癌癥在發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中阻礙及損耗氣血，終致脾腎損害，不能化生氣血，久致血虛，發(fā)生貧血。健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰活血是治療癌性貧血的要?jiǎng)t［17］。究其作用機(jī)理，在四物湯配伍中，君藥地黃主以滋陰補(bǔ)血，臣藥當(dāng)歸長(zhǎng)于補(bǔ)血活血，配白芍養(yǎng)陰、川芎活血行氣。本研究組方中加阿膠促進(jìn)造血及活血、增加鐵元素，加枸杞子以補(bǔ)益肝腎。概述全方，既有滋陰補(bǔ)血，也有健脾補(bǔ)腎，先天及后天同補(bǔ)，性溫?zé)o燥，補(bǔ)血而不滯血，將中醫(yī)標(biāo)本兼治的理念給予了充分的體現(xiàn)，通過(guò)改善患者的缺氧狀態(tài)達(dá)到改善患者體力狀態(tài)的目的。

綜上，四物湯可改善EPO治療肺癌合并癌性貧血患者的治療反應(yīng)性，與單獨(dú)使用EPO治療癌性貧血比較療效提高，聯(lián)合使用常規(guī)劑量EPO及使用腎毒性小的化療藥物可能獲得更好療效；四物湯明顯改善癌性貧血患者的血虛癥狀及減少輸血需求，對(duì)改善患者的生存質(zhì)量及提高治療耐受性尤其有益；四物湯除有明確的補(bǔ)血功效外，可提高腫瘤患者的免疫力、抗腫瘤能力及抗血栓等作用［18］，對(duì)于惡性腫瘤患者而言多有益處。四物湯聯(lián)合使用EPO無(wú)明顯副作用，此種中西醫(yī)結(jié)合治療方式值得臨床推廣使用。

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（編輯：張世霞）

R734

A

1671-0258（2016）06-0040-04

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（Z2014124）

林梅英，副主任醫(yī)師，E-mail：rklmy50685@163.com