葉酸干預伴高同型半胱氨酸血癥的冠心病心力衰竭患者的療效觀察

劉沙沙，田祥，李放，王偉，齊強，邸書華，耿巍

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冠心病研究

葉酸干預伴高同型半胱氨酸血癥的冠心病心力衰竭患者的療效觀察

劉沙沙，田祥，李放，王偉，齊強，邸書華，耿巍

目的：通過口服葉酸治療伴高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的冠心病心力衰竭（心衰）患者，觀察血同型半胱氨酸（Hcy）與心衰的關系及血Hcy水平變化對心功能的影響。

方法：入選126例血Hcy水平增高（Hcy＞15 μmol/L）的冠心病心衰患者，隨機分為常規(guī)治療組（63例，僅服用抗血小板聚集類藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等基礎藥物）和葉酸治療組（63例，在服用上述基礎藥物的同時，加用葉酸5 mg，1次/d）。所有觀察對象分別在治療前及治療后3個月檢測空腹血Hcy水平、B型利鈉肽（BNP）水平、左心室舒張末期內徑（LVEDD）及左心室射血分數(shù)（LVEF）、6 min步行試驗（6MWT）。

結果：（1）隨著心功能分級增加，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級冠心病心衰患者的血Hcy、BNP水平逐漸升高，LVEDD逐漸增大，LVEF逐漸降低，6MWT逐漸縮短，各級患者之間的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；（2） 冠心病心衰患者血Hcy水平與血BNP水平（r=0.733，P＜0.001）、LVEDD（r=0.511，P＜0.001）呈直線正相關關系，與LVEF（r=-0.382，P＜0.001）、6MWT（r=-0.410，P＜0.001）呈直線負相關關系；（3）治療3個月后，葉酸治療組與常規(guī)治療組患者血Hcy水平分別降低（8.43±1.87） μmol/L和（3.29±1.68）μmol/L，血BNP水平分別降低（891.84±456.10）pg/ml和（682.24±463.79）pg/ml，LVEDD分別縮小（4.33±1.231）mm和（2.06±1.73）mm，LVEF分別增加（6.59±2.28）%和（2.52±2.37）%，6MWT分別增加（142.97±55.15）m和（86.35±59.06）m，組間差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

結論：血Hcy水平升高是心衰的危險因素，葉酸可治療HHcy，并且可進一步改善心衰患者的心臟結構及功能。關鍵詞 葉酸；高同種半胱氨酸血癥；心力衰竭

Abstract

Objective： To observe clinical efficacy of oral folic acid （FA） intervene in hyper-homocysteinemia （HHcy） patients combining coronary artery disease （CAD） and heart failure （HF）， to study the effect of blood level of Hcy on cardiac function.

Methods： A total of 126 relevant patients with blood level of Hcy＞15 μmol/L were randomly divided into 2 groups：Routine group， the patients received anti-platelet therapy， statins， beta-blockers， diuretics， angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI） or angiotensin II receptor antagonist and FA group， in addition to above mentioned therapies， the patients also received FA 5 mg/day. n=63 in each group and all patients were treated for 3 months. Fasting blood levels of Hcy， BNP and left ventricular end diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， 6-minute walk test （6MWT） were compared between 2 groups at pre- and 3 months post-treatment.

Results： ① Based on NYHA classification， the patients with cardiac function at II， III， IV had accordingly increased blood levels of Hcy， BNP and LVEDD， while decreased LVEF and 6MWT， all P＜0.05. ②Blood levels of Hcy were positively related to BNP （r=0.733， P＜0.001） and LVEDD （r=0.511， P＜0.001）， negatively related to LVEF （r=-0.382， P＜0.001） and6MWT （r=-0.410， P＜0.001）. ③With 3 months treatment， FA group and Routine group showed decreased Hcy level as （8.43 ± 1.87） μmol/L vs （3.29 ±1.68） μmol/L and BNP （891.84 ± 456.10） pg/ml vs （682.24 ± 463.79） pg/ml， reduced LVEDD （4.33 ± 1.231） mm vs （2.06 ± 1.73） mm， while elevated LVEF （6.59 ± 2.28） % vs （2.52 ± 2.37） % and 6MWT （142.97 ± 55.15） m vs （86.35 ± 59.06） m， all P＜0.05.

Conclusion： Increased blood level of Hcy is risky for HF occurrence， FA may treat HHcy and further improve the cardiac structure and function in HF patients.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：649.）

慢性心力衰竭（心衰）是危害人類健康的主要問題之一。隨著社會的發(fā)展，心衰的發(fā)病率和死亡率逐年升高。目前全球心衰患者約有2 600萬，患病率為1%～2%。歐美國家70歲以上人群心衰患病率≥10%。我國居民心衰患病率為0.9%，且隨年齡升高，心衰患病率明顯升高［1］。有研究顯示，83%的心衰患者至少住院1次，43%的心衰患者至少住院4次［2］。我國研究顯示，心衰患者1年內的累積再住院/死亡率為34.3%［3］。晚期心衰患者預后比部分實體腫瘤和心肌梗死患者更差，嚴重心衰患者5年存活率不足20%。心衰同時為社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔，有調查顯示，在美國，每年心衰的治療總費用超過400億美元，其住院費用超過所有疾病住院總費用的一半以上［4］。有研究顯示，預計至2030年，美國心衰患者的治療總費用將增加120%，將從2013年的320億美元增加到700億美元［5］。

國外研究顯示，血同型半胱氨酸（Hcy）是心血管疾病的危險因子［6］；有研究表明，血Hcy水平升高可導致并加重心衰，且其作用機制與冠心病無關，是對心肌的直接損害，是導致并加重心衰的獨立危險因子［7］。關于降低血Hcy水平以及控制危險因素是否可以延緩心衰患者病情進展并改善心功能，目前國內外研究仍存在爭議。本研究探討血Hcy水平與冠心病心衰的關系，并觀察用葉酸治療冠心病心衰患者3個月后血Hcy水平及心功能的變化情況。

1 資料與方法

研究對象：入選2014-12至2015-08于保定市第一中心醫(yī)院住院、患冠心病心衰且伴高同型半胱氨酸血癥（HHcy，即血Hcy＞15 μmol/L）的患者126例，年齡38～90歲，其中男性79例，女性47例，根據(jù)Framingham心衰診斷標準以及患者的病史、癥狀、體征、心電圖、超聲心動圖、胸部X線片等進行診斷，心功能分級依據(jù)美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級方案。排除標準：（1）嚴重的肝、腎功能不全；（2）心肌炎、心包炎、心肌病、風濕性心臟病、心臟瓣膜病及先天性心臟病以及由慢性阻塞性肺氣腫、高血壓等疾病引起的心衰，嚴重的惡性心律失常；（3）血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、嚴重感染及腫瘤等疾病；（4）1個月內急性心肌梗死。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，并經(jīng)患者簽字同意。

分組：入選的126例冠心病心衰患者隨機分為兩組：常規(guī)治療組（n=63）接受抗血小板聚集類藥物、他汀類藥物、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等抗心衰治療；葉酸治療組（n=63）在上述常規(guī)抗心衰治療的基礎上加用葉酸5 mg，1次/d。

觀察指標：于治療前及治療3個月后抽取空腹肘靜脈血，測定血Hcy和B型利鈉肽（BNP）水平，超聲心動圖測定左心室舒張末期內徑（LVEDD）及左心室射血分數(shù)（LVEF），記錄患者6 min步行距離即6 min步行試驗（6MWT）。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 20.0版軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用百分率表示，組間計數(shù)資料間的比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，同一變量自身對照采用配對樣本t檢驗，兩樣本的均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗，多個樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩變量的相關性分析應用Pearson相關分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者一般臨床資料比較（表1）：葉酸治療組與常規(guī)治療組患者在年齡、性別、心功能分級、糖尿病、高血壓、腎功能、血脂、吸煙、飲酒等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

注：*為χ2值

項目　　葉酸治療組（n=63）常規(guī)治療組（n=63）　　χ2/t值　P值年齡 （歲）　68.11±10.9769.46±10.78　-0.696　0.487性別 （男/女，例）　42/21　37/26　0.848*　0.357心功能分級［例 （%）］　2.037*0.361Ⅱ級　15 （23.81）　19 （30.16）Ⅲ級　34 （53.97）　26 （41.27）Ⅳ級　14 （22.22）　18 （28.57）糖尿病［例 （%）］　25 （39.68）　34 （53.97）　2.582*　0.108高血壓病［例 （%）］　38 （60.32）　32 （50.79）　1.157*　0.282總膽固醇 （mmol/L）　4.18±1.14　4.30±1.01　-0.620　0.536甘油三酯 （mmol/L）　1.34±0.71　1.25±0.53　0.861　0.391高密度脂蛋白膽固醇 （mmol/L） 1.10±0.35　1.18±0.54　-0.908　0.366低密度脂蛋白膽固醇 （mmol/L） 2.45±0.85　2.51±0.76　-0.433　0.666糖化血紅蛋白 （%）　6.30±1.21　6.58±1.45　-1.184　0.239血肌酐 （μ mol/L）　94.03±23.7191.66±23.68　0.561　0.576飲酒［例 （%）］　22 （34.92）　32 （50.79）　3.241*　0.072吸煙［例 （%）］　30 （47.62　36 （57.14）　1.145*　0.285

治療前不同心功能級別冠心病心衰患者血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF和6MWT比較（表2）：隨著心功能分級增加，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級冠心病心衰患者的血Hcy和BNP水平逐漸升高，LVEDD逐漸增大，LVEF逐漸降低，6MWT逐漸縮短，各級患者間的差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

冠心病心衰患者血Hcy水平與血BNP水平、LVEDD、LVEF、6MWT的相關性分析（圖1）：冠心病心衰患者的血Hcy水平與BNP水平（r=0.733，P＜0.001）、LVEDD（r=0.511，P＜0.001）呈直線正相關關系，血Hcy水平與LVEF（r=-0.382，P＜0.001）、6MWT（r=-0.410，P＜0.001）呈直線負相關關系。

表2 治療前不同心功能級別患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF和6MWT比較（±s）

表2 治療前不同心功能級別患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF和6MWT比較（±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸；BNP：B型利鈉肽；LVEDD：左心室舒張末期內徑；LVEF：左心室射血分數(shù)；6MWT：6 min步行試驗。與心功能Ⅱ級患者比較*P＜0.05；與心功能Ⅲ級患者比較△P＜0.05

患者心功能分級　例數(shù) （例）　Hcy （μmol/L）　BNP （pg/ml）　LVEDD （mm）　LVEF （%）　6MWT （m）Ⅱ級　34　19.98±4.92　896.68±432.31　57.32±4.11　49.68±3.02　335.29±72.25Ⅲ級　60　22.50±5.42*　1296.27±480.66*　62.45±5.03*　43.28±2.87*　174.88±64.74*Ⅳ級　32　28.41±6.34*△　2344.69±501.71*△　66.91±4.34*△　37.44±3.31*△　77.50±54.77*△F值　20.336　83.421　35.527　135.291　136.185 P值　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000

圖1 冠心病心力衰竭患者血Hcy水平與血BNP水平、LVEDD、LVEF、6MWT的相關性分析

兩組患者治療3個月前后血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF、6MWT比較（表3）：治療前，葉酸治療組與常規(guī)治療組患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF、6MWT之間的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。與治療前相比，治療3個月后葉酸治療組和常規(guī)治療組患者血Hcy水平［分別降低（8.43±1.87）μmol/L和（3.29±1.68）μmol/L］、血BNP水平［分別降低（891.84±456.10）pg/ml和（682.24±463.79）pg/ml］均顯著降低，LVEDD明顯縮小［分別縮小（4.33±1.231）mm和（2.06±1.73）mm］，LVEF顯著增加［分別增加（6.59±2.28）%和（2.52±2.37）%］，6MWT明顯增加［分別增 加（142.97±55.15）m 和（86.35±59.06）m］，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。治療后，葉酸治療組和常規(guī)治療組患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF、6MWT之間的差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

表3 兩組患者治療前后血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF、6MWT比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF、6MWT比較（±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸；BNP：B型利鈉肽；LVEDD：左心室舒張末期內徑；LVEF：左心室射血分數(shù)；6MWT：6分鐘步行試驗；與葉酸治療組治療前比*P＞0.05；與同組治療前比△P＜0.05；與葉酸治療組治療后相比▲P＜0.05

BNP （pg/ml）　LVEDD （mm）　LVEF （%）　6MWT （m）.65±734.34　62.30±5.44　42.98±4.71　187.67±15.44 .81±472.89△　57.97±5.03△　49.57±4.73△　330.63±126.50△常規(guī)治療組治療前　22.84±6.37*　1426.76±712.89*　62.10±6.11*　44.06±5.94*　199.21±124.05*治療后　19.56±5.63△▲　744.52±557.81△▲　60.03±5.86△▲　46.59±5.29△▲　285.56±138.08△▲

3 討論

心衰是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征［8］，是各種病因導致心臟疾病的嚴重和最終階段，發(fā)病率及死亡率較高，因此識別并治療導致和加重心衰的危險因素尤為重要。

大量研究證實，血Hcy水平與心血管疾病密切相關［6， 7， 9］。本研究結果顯示，血Hcy水平與心臟結構和功能密切相關，與以往的研究結果大致相同。Framingham心臟研究顯示，血Hcy水平與左心室指數(shù)、左心室壁厚度、LVEF呈正相關［10］；Blacher等［11］的研究顯示，血Hcy水平與心臟質量指數(shù)成正相關關系，與LVEDD、左心室后壁與室間隔厚度及直徑相關；曹立平等［12］的研究顯示，血Hcy水平與左心室肥厚相關。Agoston-Coldea等［13］發(fā)現(xiàn)，血Hcy水平隨NYHA心功能分級增加而增加，相關性分析顯示，血Hcy水平與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、LVEDD呈正相關關系，與6MWT、最大攝氧量、LVEF呈負相關關系。本研究結果顯示，血Hcy水平隨心功能分級增加而逐漸升高，相關性分析顯示，血Hcy水平與血BNP水平、LVEDD呈直線正相關關系，與LVEF、6MWT呈直線負相關關系，與國外研究結果一致。這進一步表明，血Hcy水平與心衰的嚴重程度相關。

研究顯示，血Hcy水平與心血管疾病的預后密切相關：Fu等［14］的研究顯示，血Hcy水平是急性冠狀動脈綜合征患者長期死亡率和主要心血管事件的獨立預測因子。Karim等［15］的研究顯示，血Hcy水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者的預后有關。Tekin等［16］的研究結果顯示，血Hcy水平＞17.45 μmol/L預測心衰患者1年死亡率的特異性為71.4%，敏感性為67.9%，作者認為血Hcy水平是預測心衰患者生存率的唯一指標。大量研究表明，血Hcy水平與心血管疾病的嚴重程度及預后密切相關，所以降低血Hcy水平是治療心血管疾病的一個新的方向。

葉酸與Hcy的代謝過程緊密相關。國內外研究均顯示，補充葉酸（包括或不包括維生素B6、維生素B12）可以降低血Hcy水平［17， 18］；本研究結果表明，補充葉酸可促使血Hcy水平降幅達35.4%；國外有研究顯示降幅達25%［19］。葉酸是細胞分化過程中的重要組成部分，葉酸缺乏不但可影響Hcy代謝，亦有一些小型研究表明可能增加腫瘤發(fā)生率；薈萃分析顯示，應用葉酸治療不增加腫瘤發(fā)病率及死亡率，所以補充葉酸治療是安全的［19］；大量臨床試驗證明，小劑量葉酸治療即可達到降低血Hcy水平的最大效果，所以應用葉酸應當遵循適量原則，以減少副作用。

應用葉酸降低血Hcy水平后，心血管疾病是否能夠好轉仍存在爭議。實驗室數(shù)據(jù)表明，補充葉酸可改善心臟結構并改善心功能：Qipshidze等［20］開展雄性C57BL/J小鼠實驗觀察到，心肌梗死后補充葉酸可明顯降低血Hcy水平并改善心肌結構和心功能；Muthuramu等［21］和王會芹等［22］的研究結果顯示，降低血Hcy水平可以改善心肌肥厚和心肌基質纖維化，并可以改善心室重構，為本研究提供理論依據(jù)。國外臨床試驗表明，補充葉酸可以改善心衰患者的心功能：Witte等［23］給予心衰患者補充微量元素（包括葉酸、維生素B6、維生素B12）9個月后發(fā)現(xiàn)，患者LVEF增加（5.3±1.4）%，左心室容積減小13.1%，生活質量提高9.5%；Herrmann等［24］發(fā)現(xiàn)，健康受試者補充葉酸2個月后血NT-proBNP和Hcy水平均降低。本研究僅補充葉酸治療3個月后，與常規(guī)治療組相比，葉酸治療組患者LVEDD、LVEF、6MWT均有所改善，而血Hcy、BNP水平均降低，與國外研究結果一致，進一步表明補充葉酸治療可以降低血Hcy水平并可以改善心功能。但國內外研究顯示，補充葉酸對心血管事件無明顯有益影響［17， 25， 26］。但從1998年開始，美國食品藥品監(jiān)督管理局強制要求所有的谷物產品都添加葉酸［27］。

本研究結果表明，補充葉酸治療可以降低冠心病心衰患者的血Hcy水平，并可進一步改善心臟結構及心功能，為心衰的治療提供了一條新的思路。但由于樣本量小，隨訪時間較短，本研究存在一定的局限性和不足，仍需要大規(guī)模臨床試驗來驗證。

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（編輯：朱柳媛）

Clinical Efficacy of Folic Acid Intervene in Hyper-homocysteinemia Patients Combining Coronary Artery Disease and Heart Failure

LIU Sha-sha， TIAN Xiang， LI Fang， WANG Wei， QI Qiang， DI Shu-hua， GENG Wei.
Department of Cardiology， The First Central Hospital of Baoding， Baoding （071000）， Hebei， China
Corresponding Author： TIAN Xiang， Email： 15903126523@163.com

Folic acid； Hyper-homocysteinemia； Heart failure

071000 河北省，保定市第一中心醫(yī)院 心內科

劉沙沙 碩士研究生 研究方向為心血管內科 Email：18330268106@163.com 通訊作者：田祥 Email：15903126523@163.com

R54

A

1000-3614（2016）07-0649-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.007

（2015-10-14）