染料示蹤法聯合熒光示蹤法提高乳腺癌前哨淋巴結活檢術成功率

崔嶸嶸，林曉燕，許 誠，胡赟宏，王錚元，蔡豐豐

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·論著·

染料示蹤法聯合熒光示蹤法提高乳腺癌前哨淋巴結活檢術成功率

崔嶸嶸，林曉燕，許 誠，胡赟宏，王錚元，蔡豐豐

乳腺腫瘤；前哨淋巴結活檢；染料示蹤法；熒光示蹤法；吲哚菁綠；示蹤劑

崔嶸嶸，林曉燕，許誠，等.染料示蹤法聯合熒光示蹤法提高乳腺癌前哨淋巴結活檢術成功率[J].中國全科醫學，2016，19(24)：2900-2903，2914.[www.chinagp.net]

CUI R R,LIN X Y,XU C,et al.Success rate of sentinel lymph node biopsy in breast cancer increased by combined tracer method of fluorescence and dye[J].Chinese General Practice，2016，19(24)：2900-2903，2914.

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，自20世紀90年代以來，中國乳腺癌發病率的增長速度是全球的2倍多，特別是城市地區[1]。數據顯示，中國新發浸潤性乳腺癌患者例數和因乳腺癌死亡患者例數分別占全世界乳腺癌患者例數的12.2%和9.6%[1]。由于中國乳腺癌發病率持續增長，乳腺癌的早期發現、規范治療水平迫切需要提高[1]。

自20世紀初Halsted乳腺癌根治術廣泛應用以來，乳腺癌手術方式經歷了很大改變，保乳術、前哨淋巴結活檢術(sentinel node biopsy，SLNB)等已經成為乳腺外科的規范治療手段，乳腺癌患者的生活質量也得到極大改善[2]。基于大量循證醫學證據，歐美乳腺癌診療指南已將SLNB列為早期乳腺癌腋窩分期的標準方法[3-5]。中國抗癌協會乳腺癌專業委員會也將SLNB作為循證醫學Ⅰ級證據推薦[6]。

近年來熒光示蹤技術獲得較廣泛關注，即采用吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)作為熒光示蹤劑。國內外最新臨床研究證實，ICG的檢出率優于藍色染料，與核素無差異[7]。本研究主要評價染料示蹤法聯合熒光示蹤法在SLNB中的臨床應用價值，并分析影響SLNB成功率的因素，探討如何提高SLNB成功率，使其更好地應用于臨床。

1　材料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)經空心針穿刺活檢等病理檢查證實為原發性浸潤性乳腺癌；(2)臨床腋窩淋巴結陰性并接受SLNB。排除標準：(1)有遠處轉移；(2)有腋窩手術史或放療史；(3)采取術前新輔助治療；(4)炎性乳腺癌。

1.2研究對象選取2010年1月—2015年9月同濟大學附屬楊浦醫院乳腺外科符合納入標準的原發性浸潤性乳腺癌患者449例為研究對象。患者均為女性；年齡26～78歲，平均年齡(52.3±2.5)歲；臨床T1期329例，T2期120例。

1.3SLNB程序和方法每例外科醫生在開始施行SLNB前均完成了40例以上的學習曲線。分別采用熒光示蹤法和/或染料示蹤法兩種技術。其中染料示蹤法采用的示蹤劑是亞甲藍，注射部位是乳暈和/或腫瘤周圍的皮下；熒光示蹤法采用ICG作為示蹤劑，注射部位同亞甲藍，但系皮內注射，劑量為0.5～1.0 ml，適當按摩后采用專用的熒光示蹤儀(北京國德醫療器械有限責任公司)。實時觀察淋巴管顯影情況并體表定位前哨淋巴結的部位。檢出的淋巴結均由病理科醫生按照標準的SLNB中和SLNB后診斷程序完成病理診斷[6]。采用隨機數字表法將患者分為A組(226例，采用染料示蹤法)和B組(223例，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法)。

1.4觀察指標

1.4.1一般資料收集患者年齡、體質指數(BMI)。

1.4.2SLNB成功率記錄患者SLNB成功率，SLNB成功率=成功檢出前哨淋巴結的患者例數/所有采用該方法施行SLNB的患者例數。

2　結果

2.1一般情況每例患者檢出前哨淋巴結的數目為1～6枚，平均(2.8±0.4)枚。A組患者年齡(54.6±4.7)歲，BMI(23.6±2.4)kg/m2；B組患者年齡(55.8±5.2)歲，BMI(24.3±1.8)kg/m2。A組患者年齡、BMI小于B組，差異有統計學意義(t=2.566，P=0.011；t′=3.499，P<0.001)。

2.2SLNB成功率A組患者SLNB成功率為70.4%(159/226)，B組患者SLNB成功率為90.1%(201/223)。A組患者SLNB成功率低于B組，差異有統計學意義(χ2=27.634，P<0.001)。

2.3不同BMI層患者兩種示蹤法SLNB成功率比較BMI≤22.5 kg/m2患者223例，其中采用染料示蹤法109例、SLNB成功率為78.0%(85/109)，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法114例、SLNB成功率為94.7%(108/114)；BMI>22.5 kg/m2患者226例，其中采用染料示蹤法117例、SLNB成功率為63.2%(74/117)，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法109例、SLNB成功率為85.3%(93/109)。

223例BMI≤22.5 kg/m2患者中，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法SLNB成功率高于采用染料示蹤法，差異有統計學意義〔OR=5.082，95%CI(1.988，12.993)〕。226例BMI>22.5 kg/m2患者中，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法SLNB成功率高于采用染料示蹤法，差異有統計學意義〔OR=3.378，95%CI(1.763，6.471)〕。

2.4不同年齡層患者兩種示蹤法SLNB成功率比較≤55歲患者244例，其中采用染料示蹤法123例、SLNB成功率為75.4%(94/123)，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法121例、SLNB成功率為92.6%(112/121)；>55歲患者205例，其中采用染料示蹤法103例、SLNB成功率為63.1%(65/103)，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法102例、SLNB成功率為87.3%(89/102)。

2.5SLNB結果影響因素的Logistic回歸分析以SLNB結果為因變量(成功=0，失敗=1)，示蹤法、BMI、年齡為自變量(賦值見表1)，進行Logistic回歸分析，結果顯示，示蹤法、BMI、年齡是SLNB結果的影響因素(P<0.05，見表2)。Logistic回歸模型分類預測準確率為80.2%。

表1SLNB結果影響因素的Logistic回歸分析賦值表

Table 1Assignment table of Logistic regression analysis of influencing factors for SLNB results

變量賦值示蹤法染料示蹤法=0,染料示蹤法聯合熒光示蹤法=1BMI(kg/m2)≤22.5=0,>22.5=1年齡(歲)≤55=0,>55=1

注：BMI=體質指數

表2SLNB結果影響因素的Logistic回歸分析結果

Table 2The result of Logistic regression analysis of influencing factors for SLNB results

變量BSEWaldχ2值P值OR值95%CI常數項-4.4330.54366.761<0.0010.012-示蹤法1.3850.27325.649<0.0013.994(2.337,6.826)BMI0.8580.25811.0290.0012.358(1.421,3.912)年齡0.6560.2526.7750.0091.926(1.176,3.156)

注：-為無此項

3　討論

乳腺癌已占據女性惡性腫瘤的首位，近20年來乳腺癌手術治療的方式也發生了巨大的變化[1-2]。大型臨床試驗NSABP-B32和ACOSOG Z0010研究已經牢固確立SLNB作為早期乳腺癌腋窩分期的精確方法：循證醫學Ⅰ級證據證實，早期乳腺癌(Ⅰ、Ⅱ期)SLNB是準確進行腋窩分期的微創活檢技術；對于無腋窩淋巴結轉移臨床證據的患者，SLNB可準確確定腋窩淋巴結狀況；對于前哨淋巴結陰性患者，采用SLNB代替腋下淋巴結清掃可使患者術后并發癥顯著降低[7-9]。

目前，SLNB在歐美、日本以及中國臺灣、香港等地的絕大多數臨床醫療中心已廣泛開展，但在中國大陸尚未普及，主要是因為以上地區最常用的是核素示蹤法聯合藍染料示蹤法，檢出率可達95%以上[7]，AMAROS臨床研究SLNB檢出率甚至達97%[10]。而國內影響此項技術進一步開展的是示蹤劑問題，尤其是核素示蹤法，其由于各方面原因在國內絕大部分醫療中心無法常規開展；而國外常用的染料示蹤劑如異硫藍、專利藍等，國內目前采用亞甲藍替代，因此檢出率相對較低[7]。

近年來熒光示蹤技術在國內外獲得較廣泛關注，即采用ICG作為熒光示蹤劑[11]。ICG是一種診斷用藥，其特點是安全性好，可以實時看到熒光藥物通過淋巴管顯像，無放射性。國內外最新臨床研究證實，ICG的檢出率優于藍染料，與核素無差異[8]。本研究主要分析染料示蹤法聯合熒光示蹤法與單純染料示蹤法SLNB成功率的差異，并分析SLNB結果的影響因素，以進一步評價熒光示蹤法的臨床應用價值。

本研究結果顯示，A組患者SLNB成功率低于B組。國內外研究證實，在SLNB中采用熒光示蹤法聯合藍染料示蹤法優于藍染料示蹤法，并在指南中推薦熒光示蹤法聯合藍染料示蹤法[6]，本研究結果與其一致。

本研究結果顯示，BMI≤22.5 kg/m2患者、BMI>22.5 kg/m2患者、≤55歲患者、>55歲患者中，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法SLNB成功率均高于采用染料示蹤法；去除BMI、年齡的混雜作用后，采用染料示蹤法聯合熒光示蹤法SLNB成功率均高于采用染料示蹤法；示蹤法是SLNB結果的影響因素。提示采取染料示蹤法聯合熒光示蹤法替代單純染料示蹤法可以提高SLNB成功率。

本研究結果顯示，BMI、年齡是SLNB結果的影響因素。分析原因為，肥胖者由于腋窩區域脂肪層較厚，脂肪組織內淋巴液流速減慢，淋巴結被脂肪組織填充，影響示蹤劑保留等因素可能是降低SLNB成功率的原因[12]；年齡對SLNB成功率的影響可能與高齡患者的淋巴液轉運功能差，同時淋巴結內網狀內皮細胞的吞噬功能減弱，可能延遲示蹤劑顯示等因素有關[13]。提示臨床工作中對超重或肥胖、年齡較大(>55歲)女性乳腺癌患者采取SLNB的時候需充分考慮上述影響因素，采取染料示蹤法聯合熒光示蹤法替代單純染料示蹤法以避免和減少在這部分人群中SLNB失敗率。因為目前在臨床治療決策中，如果SLNB失敗或SLNB提示陽性，需進一步行腋窩淋巴結清掃術(ALND)，而ALND存在一定并發癥，所以提高SLNB成功率將避免患者接受不必要的ALND。

外科醫生的學習曲線也是影響SLNB成功率的因素，國外的標準是20例，國內標準達40例[6]，本中心自2009年起開展SLNB，2010年起每例施行SLNB的外科醫生學習曲線均達到20例，其后逐步上升至40例以上。故前期由于部分醫生的經驗不足也影響了總體的SLNB成功率。

由于國內SLNB開展較晚，熒光示蹤法更是最近幾年才引入臨床應用，所以積累的病例數有限，本研究僅分析了前哨淋巴結活檢成功率和部分影響因素，未進一步分析不同腫瘤大小、病理類型等因素對其的影響，有待今后進一步研究。

綜上所述，染料示蹤法聯合熒光示蹤法可有效提高乳腺癌SLNB成功率，且其具有操作簡單、學習曲線短等特點，可能更適合目前國內醫療機構開展。

作者貢獻：崔嶸嶸進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；許誠、胡赟宏、王錚元、蔡豐豐進行試驗實施、評估、資料收集；林曉燕進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Success Rate of Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer Increased by Combined Tracer Method of Fluorescence and Dye

CUIRong-rong,LINXiao-yan,XUCheng,HUYun-hong,WANGZheng-yuan,CAIFeng-feng.

DepartmentofBreastSurgery,YangpuHospital,TongjiUniversity;DepartmentofGeneralPractice,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200090,China

LINXiao-yan,DepartmentofBreastSurgery,YangpuHospital,TongjiUniversity;DepartmentofGeneralPractice,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200090,China;E-mail:linxiaoyan077@163.com

Breast neoplasms;Sentinel lymph node biopsy;Dye tracer method;Fluorescence tracer method;Indocyanine green;Tracer

200090 上海市，同濟大學附屬楊浦醫院乳腺外科，同濟大學醫學院全科醫學系

林曉燕，200090 上海市，同濟大學附屬楊浦醫院乳腺外科，同濟大學醫學院全科醫學系；E-mail：linxiaoyan077@163.com

R 737.9

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.24.006

2016-01-06；

2016-07-05)