靜脈應用不同劑量氨甲環酸對全膝關節置換圍手術期失血的影響*

潘云春劉琳娜張其亮

靜脈應用不同劑量氨甲環酸對全膝關節置換圍手術期失血的影響*

潘云春①劉琳娜②張其亮②

目的：探討靜脈注射不同劑量氨甲環酸對初次單側人工全膝關節置換圍手術期失血量及安全性的影響。方法：選取2012年9月-2014年1月本院骨科行初次單側人工全膝關節置換患者250例作為研究對象，隨機分為空白組、氨甲環酸10 mg/kg組、15 mg/kg組、20 mg/kg組、30 mg/kg，每組50例。應用氨甲環酸的四組分別于松止血帶前30 min將氨甲環酸按照10、15、20、30 mg/kg稀釋于100 mL生理鹽水后靜滴。五組患者術后均閉管2 h后開始引流，術后48 h拔管。記錄并比較五組患者術后1、3、7 d血紅蛋白（Hb）含量和紅細胞壓積（HCT）、術后最大血紅蛋白丟失量、總引流量、總失血量、隱性失血量、輸血率、術后下肢靜脈血栓發生率及其他并發癥等情況。結果：五組術后1、3、7 d Hb含量和HCT比較，除20 mg/kg組與30 mg/kg組比較差異無統計學意義（P＞0.05），其余組間比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。五組術后最大血紅蛋白丟失量、總引流量、總失血量及隱性失血量比較，除20 mg/kg組與30 mg/kg組比較無統計學意義（P＞0.05），其余組間比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。應用氨甲環酸的四組輸血率與空白組比較差異均有統計學意義（P＜0.01），而15 mg/kg組，20 mg/kg組和30 mg/kg組三組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。五組患者術后均未發現靜脈血栓栓塞癥（VTE）、感染、腎功能衰竭等其他并發癥。結論：靜脈應用10、15、20、30 mg/kg氨甲環酸均可有效減少膝關節置換圍手術期患者的失血量，降低輸血率，并不增加圍手術期靜脈血栓發生率。從降低出血、輸血率及可能風險方面分析，20 mg/kg劑量為最佳劑量。

人工全膝關節置換術； 氨甲環酸； 靜脈滴注

First-author’s address：People’s Hospital of Pingdu City，Pingdu 266700，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.001

隨著我國人口老齡化進程的逐步加快，骨關節炎的發病率逐年增加，行人工全膝關節置換手術（TKA）患者的數量也逐年增加。盡管TKA帶給了患者良好的治療效果，但是，手術創傷和使用止血帶造成的血流動力學異常卻不可避免的導致了纖溶系統的異常激化，引發了圍手術期的出血問題。過量失血導致的輸血率增加不僅加重臨床供血不足的情況，同時也增加了輸血帶來的并發癥。如何有效地控制人工全膝關節置換術圍手術期的失血問題，一直是近年來骨科醫生研究的熱點。為更好地控制圍手術期失血，國內外學者開始在TKA圍手術期應用氨甲環酸控制失血。大量研究均證實，靜脈注射氨甲環酸可以減少TKA術后失血，但是對于氨甲環酸的使用劑量還存在一定的爭議［1-2］。目前國內外研究中使用的劑量主要有10、15、20、30 mg/kg四種，對于這四種劑量氨甲環酸止血效果的對照研究還未見報道。為此，本研究設計了一項前瞻性、隨機對照試驗，以期更加全面的評價不同劑量氨甲環酸靜脈注射對TKA患者的圍手術期失血量控制的效果及安全性，旨在更好地指導其臨床應用，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年9月-2014年1月于本院骨科進行初次單側TKA手術的骨關節炎患者250例作為研究對象，其中男84例，女166例；左膝113例，右膝137例；年齡57～81歲，平均（67.85±6.41）歲。所有患者均簽署知情同意書，并獲得本院倫理委員會審核批準。所用的人工全膝關節假體均為美國強生公司生產的PFC固定平臺骨水泥假體。納入標準：（1）年齡55～81歲；（2）老年性骨關節炎患者（3）術前血常規、凝血功能正常；（4）雙下肢靜脈彩超未見靜脈血栓者；（5）能順利完成術后康復程序者。排除標準：（1）氨甲環酸過敏或者禁忌應用氨甲環酸者；（2）既往發生深靜脈血栓者；（3）凝血功能異常者；（4）有明確血栓形成風險或者傾向者，如：惡性腫瘤、血栓病史、支架置入術后者；（5）貧血或者嚴重肝腎功能不全者。按隨機數表法隨機分為五組，即空白組、氨甲環酸10、15、20、30 mg/kg組，每組50例。五組患者年齡、性別、身高等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　五組患者的一般資料比較

1.2方法 所有手術均由同一組醫師完成，所選用的假體均為固定平臺假體（Depuy PFC假體，美國強生公司）。手術在硬膜外麻醉下進行，全程使用止血帶，切口采用髕旁內側入路，分別置換脛骨平臺、股骨髁及髕骨。術后夾閉引流管2 h，放置引流管48 h，術后第2天開始床邊康復。所有患者均按照《中國預防骨科大手術深靜脈血栓形成指南》應用利伐沙班進行正規抗凝治療2周。氨甲環酸組在手術結束放松止血帶前30 min，將不同濃度的氨甲環酸按照分組標準稀釋于100 mL生理鹽水后靜滴。

1.3觀察指標

1.3.1 術后血紅蛋白及引流情況 記錄術后總引流量、術前及術后1、3、7 d查血常規記錄血紅蛋白（Hb）含量和紅細胞壓積（HCT）。以術后最低Hb值計算最大Hb丟失量，術后3 d HCT計算總失血量。計算公式：應用Nadler方程計算血容量后根據HCT變化通過Gross方程計算總失血量，以總失血量-引流量計算隱性失血量。

1.3.2 輸血率、下肢靜脈血栓發生率 輸血標準：Hb值小于70 g/L時輸注去白細胞懸浮紅細胞，根據患者的代謝率和年齡由主管醫師決定是否輸血。術后7 d行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查，判斷有無下肢靜脈血栓形成，術后門診隨訪有無癥狀性靜脈血栓栓塞征（VTE）及肺栓塞發生，直至術后半年。

1.4統計學處理 采用統計學軟件SPSS 13.0進行數據處理，計量資料以（±s）表示，采用oneway ANOVA法，兩兩比較采用LSD法；計數資料比較采用R×C列表法，兩兩比較采用卡方分割法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1五組患者術后Hb和HCT情況比較 五組患者術前Hb和HCT比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；術后1、3、7 d Hb含量和HCT除20 mg/kg組與30 mg/kg組比較差異無統計學意義（P＞0.05），其余組間比較差異均有統計學意義（P＜0.01），其中20 mg/kg組和30 mg/kg組最高，15 mg/kg組次之，10 mg/kg組再次，空白組最低，見表2。

2.3五組術后總引流量、總失血量、隱性失血量及術后最大血紅蛋白丟失量情況比較 五組術后最大血紅蛋白丟失量、總引流量、總失血量及隱性失血量比較，除20 mg/kg組與30 mg/kg組比較無統計學意義（P＞0.05），其余組間比較差異均有統計學意義（P＜0.01），其中空白組最高，10 mg/kg組次之，15 mg/kg組再次，20 mg/kg組與30mg/kg組最低，見表3。

表2　五組患者術后Hb和HCT情況比較（±s） g/L

表2　五組患者術后Hb和HCT情況比較（±s） g/L

組別Hb術前術后1 d術后3 d術后7 d空白組（n=50）126.71±10.45 99.89±9.52 85.86±9.51 93.76±9.61 10 mg/kg組（n=50）124.48±11.27105.66±10.04*92.60±10.69*100.16±11.04*15 mg/kg組（n=50）125.10±11.17113.21±10.81*Δ101.27±10.37*Δ106.33±11.34*Δ20 mg/kg組（n=50）126.35±10.63121.01±10.36*Δ#110.77±9.51*Δ#113.37±11.01*Δ#30 mg/kg組（n=50）126.51±9.98120.20±11.05*Δ#109.30±10.68*Δ#114.48±10.95*Δ#

續表2

表3　五組術后總引流量、總失血量、隱性失血量及術后最大血紅蛋白丟失量情況比較（±s） mL

表3　五組術后總引流量、總失血量、隱性失血量及術后最大血紅蛋白丟失量情況比較（±s） mL

*與空白組比較，P＜0.01；Δ與10 mg/kg組比較，P＜0.05；#與15 mg/kg組比較，P＜0.05

組別術后總引流量隱性失血量總失血量最大Hb降低值空白組（n=50）534.73±139.97723.82±210.811447.14±377.9340.85±6.23 10 mg/kg組（n=50）465.10±118.78*619.96±160.23*1205.82±274.27*31.88±4.85*15 mg/kg組（n=50）394.25±104.86*Δ525.61±174.87*Δ1025.09±267.16*Δ23.83±3.83*Δ20 mg/kg組（n=50）334.03±99.76*Δ#432.53±136.76*Δ#861.48±227.75*Δ#15.58±3.47*Δ#30 mg/kg組（n=50）330.80±100.67*Δ#421.35±109.14*Δ#853.48±219.36*Δ#17.21±4.01*Δ#

2.4 五組輸血率和術后并發癥情況比較 應用氨甲環酸的四組輸血率與空白組比較差異均有統計學意義（P＜0.01），其中空白組最高為42.0%（21/50）、10 mg/kg組為22.0%（11/50），15 mg/kg組為6.0%（3/50），20 mg/kg組與30 mg/kg組均為4.0%（2/50）最低；而15、20、30 mg/kg組三組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。五組患者術后均未發現VTE、感染、腎功能衰竭等其他并發癥。

3　討論

人工全膝關節置換術（TKA）作為各種膝關節疾病的終極治療手段，已經成為了目前關節外科最為常用的手術方式之一。隨著人口老齡化的加劇、平均壽命的增加、假體品質提高及手術技術的進步，人工全膝關節置換患者的數量也將不斷增加。有關學者推測到2030年，僅在美國行TKA的患者數量就有可能達到每年350萬［3］。然而，作為人體最大的滑膜關節，膝關節的血運極其豐富，TKA術中需要廣泛的軟組織剝離、松解并進行截骨，由此帶來的關節滑膜切除、軟組織切開及截骨面松質骨暴露等手術操作，不可避免地造成術后失血。除手術創傷外，目前大多數學者會在TKA手術中使用止血帶，通過止血帶的使用可以實現術中創面清楚、術中無出血的目的，然而止血帶的使用卻無形中增加了術后隱性失血的發生，其原因主要是止血帶的使用會造成下肢靜脈血管的缺氧及管腔的驟然擴張，進而會誘導血管內皮細胞釋放組織纖維蛋白溶酶原激活物，引起纖溶反應的發生，最終增加術后的隱性出血量［4］。Barwell等［5］一項針對324例TKA患者的研究證實，單側TKA術后的失血量為340～1500 mL。Sehat等［6］的研究則證實，TKA術后總失血量平均為1474 mL。此外，由于行人工膝關節置換的多為中老年患者，大多數伴有心血管和呼吸等系統的基礎疾病，手術創傷及失血不僅會影響患者術后的恢復，還有可能加重基礎疾病的進展，甚至危及患者的生命。此外，圍手術期失血過多必然會導致輸血率增加，由此帶來的潛在輸血風險、血源緊張、治療費用增加等也成為困擾關節外科醫生的難題，故如何有效地減少圍手術期失血成為了目前人工膝關節置換研究領域的熱點［7-8］。

氨甲環酸是一種臨床常用的抗纖溶藥物，從化學結構上看屬于合成的賴氨酸衍生物和同系物，由于其與纖溶酶或纖溶酶原上纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合區有高度親和力，故能競爭性抑制纖維蛋白溶解酶原與纖維蛋白的結合，阻斷纖溶酶原的激活過程，保護凝血過程中形成的纖維蛋白凝塊不被纖溶酶降解和溶解，從而發揮止血的效果。文獻［9］報道，已經有大量的隨機對照研究結果證實，氨甲環酸可以減少多種學科手術后出血量及輸血率。Hiippala等［10］最早在1995年就開始在TKA手術中使用氨甲環酸，該作者選擇28例行TKA的患者為研究對象，采用前瞻性隨機對照的方式進行研究，其中氨甲環酸組15例在放松止血帶前5 min中內給予15 mg/kg的氨甲環酸靜脈注射，對照組則采用等量生理鹽水靜脈注射，觀察并比較兩組患者術后失血量及輸血量。研究結果證實，氨甲環酸組失血量及輸血量均顯著低于對照組，故此作者認為，在TKA圍手術期使用氨甲環酸能夠有效減少術后失血，降低術后輸血率。此后，大量隨機對照研究均證實，靜脈應用氨甲環酸可以減低圍手術期出血量。Gandhi等［11］對在TKA手術中應用氨甲環酸的研究進行meta分析的文章證實，TKA術中靜脈應用氨甲環酸可有效減少出血量。Ralley等［12］針對234例未使用氨甲環酸的TKA患者和259例使用氨甲環酸的患者進行的回顧性研究則證實，使用氨甲環酸后使輸血率從13.1%減低到2.0%，據此該作者推測，僅從減少輸血費用方面，可以為其醫療單位每年節省大約65000美元。本研究結果發現，靜脈應用10、15、20、30 mg/kg 氨甲環酸后總失血量與空白組比較分別降低16.68%、29.16%、40.47%、41.05%，輸血率從42.0%分別減低到22.0%、6.0%、4.0%和4.0%，結果證實靜脈應用氨甲環酸能有效降低手術后總失血量及輸血率。

盡管大多數學者認為TKA圍手術期靜脈應用氨甲環酸可以達到減少失血及輸血的效果，然而對于靜脈應用不同劑量氨甲環酸的臨床效果還存在爭議。對于靜脈應用氨甲環酸的劑量，不同的研究有不同的結果。Gid等［13］meta分析曾指出，如果氨甲環酸的使用量低于2 g時，只能減低TKA術后患者Hb的下降值，并不能降低輸血率，如果需要降低術后輸血率，需要靜脈使用更大劑量的氨甲環酸。然而，2013年Penteli等［14］薈萃分析則證實，不論是采用15～35 mg/kg的低劑量，還是采用135～150 mg/kg的高劑量，氨甲環酸均能降低術后失血量、輸血率及輸血量。Lin等［15］針對102例TKA患者的隨機對照研究發現，靜脈應用10 mg/kg氨甲環酸，可以使術后總失血量從平均1222 mL下降到1035 mL，使輸血率從22.0%下降到3.8%，故此作者推薦選擇10 mg/kg的劑量。Goswami等［16］回顧分析了178例不使用氨甲環酸與246例靜脈應用20 mg/kg氨甲環酸TKA患者的資料，結果顯示，不使用氨甲環酸組術后Hb下降值為（42±16）g/L，20 mg/kg氨甲環酸組術后Hb下降值為（38±15）g/L，20 mg/kg氨甲環酸組Hb下降值顯著低于不使用組，同時20 mg/kg氨甲環酸組的輸血率（16.7%）也顯著低于不使用組（30.3%）。盡管目前的多項研究均證實靜脈應用氨甲環酸可以有效降低手術后失血及輸血率，然而對于氨甲環酸的最佳使用劑量還沒有共識，為此本研究采用了目前文獻中應用最多的4個劑量氨甲環酸，進行隨機對照研究，結果證實，在臨床效果方面，20 mg/kg組在止血效果方面顯著優于空白組、10 mg/kg組及15 mg/kg組，考慮這與氨甲環酸應用后的血藥濃度和維持時間有關。Nilsson等［17］研究認為10 mg/kg氨甲環酸應用后，可以達到維持10 ng/mL的血藥濃度，并降低80%的纖溶酶原激活物的活性，從而發揮預防出血的效果，但是10 mg/kg氨甲環酸效果只能維持3 h左右的時間，而關節置換術后纖溶活躍的時間大約6～8 h，因此10 ng/mL的濃度并不能產生最佳效果。Whiting等［18］最近的研究比較了靜脈應用不同劑量氨甲環酸后血藥濃度和維持時間，結果證實，靜脈注射20 mg/kg氨甲環酸后不僅能夠快速的獲得有效血藥濃度，而且可以使有效的血藥濃度維持到術后8 h左右，從而基本涵蓋了TKA術后纖維蛋白溶解亢進的時間，因此筆者推測20 mg/kg氨甲環酸可能為最佳劑量。盡管，Hourlier等［19］研究證實靜脈使用30 mg/kg氨甲環酸也能取得良好的效果，然而本研究卻發現靜脈使用氨甲環酸的劑量增大到30 mg/kg 時，其止血效果增加并不明顯，分析其原因可能是由于20 mg/kg劑量已經達到了良好的止血效果，再增加使用劑量，其效果有限。這與Levine等［20］研究結果一致，該作者亦發現當氨甲環酸的血藥濃度達到一定程度后，再增加使用劑量并不能增加止血效果，反而可能增加血栓形成風險。此外，本研究同時發現，10、15、20、30 mg/kg四種劑量均可以減少輸血率，但15、20及30 mg/kg組間輸血率無明顯差異，分析其原因可能與使用氨甲環酸后患者輸血率偏低，難以得出統計學差異有關。

對于應用氨甲環酸的安全性，已經有多項研究證實。Henry等［21］針對包含252項隨機對照研究的薈萃分析顯示，靜脈及局部應用氨甲環酸均未增加靜脈血栓發生率及腎功能衰竭的風險。而Poeran等［22］一項大樣本回顧性隊列研究則涵蓋了美國510家醫院的872 416例關節置換患者，結果證實，圍手術期應用氨甲環酸并不增加深靜脈血栓形成、急性腎功能衰竭、腦血管事件、心肌梗死、住院死亡率等并發癥的發生風險。本研究中五組患者術后均未發現有癥狀性深靜脈血栓形成、急性腎功能衰竭及感染等并發癥的發生。

綜上所述，靜脈應用10、15、20、30 mg/kg氨甲環酸均能有效降低人工膝關節置換圍手術期失血和輸血率，且并不增加圍手術期靜脈血栓發生率。從止血效果、輸血率及可能風險方面分析，20 mg/kg劑量為最佳劑量。

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The Intravenous Application of Different Doses of Tranexamic Acid on Total Knee Replacement Effect of Perioperative Blood Loss

PAN Yun-chun，LIU Lin-na，ZHANG Qi-liang.//Medical Innovation of China，2016，13（22）：001-006

Objective：To evaluate the intravenous injection of different dose of tranexamic acid on primary unilateral total knee arthroplasty peri operative blood loss quantity and safety influence.Method：From September 2012 to January 2014，250 cases of primary unilateral total knee arthroplasty in our hospital were selected as the research objects，they were randomly divided into the control group，tranexamic acid 10 mg/kg group，15 mg/kg group，20 mg/kg group and 30 mg/kg group，each group had 50 cases.Application of tranexamic acid of the four groups respectively at 30 min before tourniquet release the tranexamic acid in accordance with 10，15，20，30 mg/kg diluted in normal saline 100 mL by intravenous drip.Five groups began drainage in postoperative closed tube 2 h and drew tube postoperative 48 h.After 1，3，7 days hemoglobin content and hematocrit，most postoperative hemoglobin loss，total drainage volume and total blood loss，hidden blood loss，blood transfusion rate，postoperative venous thrombosis of the lower limbs occurred rate and other complications of five groups were recorded and compared.Result：The hemoglobin content and hematocrit of 1，3 and 7 d after operation among five groups were compared，there was no significant difference between the 20 mg/kg group and 30 mg/kg group（P＞0.05），and there were significant differences between the other groups（P＜0.01）. Most postoperative hemoglobin loss，total drainage volume，total blood loss and hidden blood loss in five groups were compared，there was no significant difference between the 20 mg/kg group and 30 mg/kg group，and therewere significant differences between the other groups（P＜0.01）.The blood transfusion rate between four groups of application tranexamic acid compared with control group had statistically significant（P＜0.01），among 15，20 and 30 mg/kg three groups were not statistically significant differences（P＞0.05）.Venous thromboembolism （VTE），infection，renal failure and other complications were not found in the five groups.Conclusion：Intravenous application of 10，15，20 and 30 mg/kg dose of tranexamic acid can effectively reduce the blood loss and blood transfusion rates of the patients undergoing total knee arthroplasty，and will not increase the risk of perioperative venous thrombosis.To reduce bleeding，blood transfusion rate and possible risk analysis， 20 mg/kg dose was the best dose.

Total knee arthroplasty； Tranexamic acid； Intravenous infusion

青島市優秀青年醫學人才項目基金支持（青衛科教字［2014］2號）
①山東省平度市人民醫院 山東 平度 266700
②山東省青島市市立醫院（東院區）

張其亮