經肝動脈熱化療栓塞在晚期肝癌治療中的臨床應用*

程玉張勝饒小惠鄧予羅云藩

經肝動脈熱化療栓塞在晚期肝癌治療中的臨床應用*

程玉①張勝①饒小惠①鄧予①羅云藩①

目的：探討經肝動脈熱化療栓塞在晚期肝癌治療中的臨床應用價值。方法：選取2011年1月-2013年11月本院收治的原發性肝癌晚期患者92例作為研究對象，依據隨機分配原則分為熱化療栓塞組和對照組，每組46例。對照組患者給予常規經肝動脈化療栓塞治療，熱化療栓塞組患者給予經肝動脈熱化療栓塞治療（藥物及碘油加熱到60 ℃），檢測分析所有患者治療前后外周血中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）水平變化；隨訪24個月，統計分析所有患者有效率和6、12、18、24個月的生存率。結果：熱化療栓塞組有效率為80.43%，明顯高于對照組的58.70%，比較差異有統計學意義（P＜0.05）；熱化療栓塞組6、12、18、24個月的生存率均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后外周血ALT、AST及TBIL水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：經肝動脈熱化療栓塞治療可有效提高晚期肝癌患者的療效，有利于延長患者的生存時間，值得臨床進一步推廣。

經肝動脈熱化療栓塞； 化療栓塞； 晚期肝癌； 生存率

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First-author’s address：Central People’s Hospital of Huizhou City，Huizhou 516001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.013

原發性肝癌（Primary liver cancer，PLC）以下簡稱肝癌是臨床最常見惡性腫瘤之一。由于起病隱匿，早期沒有癥狀或癥狀不明顯，進展迅速，確診時大多數患者已經達到局部晚期或發生遠處轉移，已失去根治性切除腫瘤的機會。因此肝動脈化療栓塞（TACE）治療成為該部分患者的首選治療方式［1-2］。TACE治療可有效閉塞腫瘤組織的供血血管，并予以局部化療，但難以完全殺滅腫瘤細胞，導致其療效欠佳［3-4］。因此，如何提高TACE的臨床療效，進而延長患者的生存時間具有重要的臨床意義。熱化療栓塞技術就是將熱療與TACE結合起來，用于肝癌的介入治療中。本研究通過研究分析經肝動脈熱化療栓塞治療在晚期肝癌患者的臨床應用，探討其對患者治療效果和生存率的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2011年1月-2013年11月本院收治的原發性肝癌晚期患者92例作為研究對象，依據隨機分配原則分為熱化療栓塞組和對照組，每組46例。熱化療栓塞組男36例，女10例；年齡26～81歲，平均（60.82±12.68）歲；依據Child-Pugh肝儲備功能分級，A級37例，B級9例；病灶大小＜5 cm 7例，5～10 cm 15例，病灶＞10 cm 24例；合并門靜脈癌栓者12例，合并肺轉移者4例；經肝動脈熱化療栓塞次數1～5次，平均（2.24±0.97）次。對照組男37例，女9例；年齡24～84歲，平均（59.75±12.06）歲；依據Child-Pugh肝功能分級，A級38例，B級8例；病灶大?。? cm 9例，5～10 cm 14例，病灶＞10 cm 23例；合并門靜脈癌栓者8例，合并肺轉移者3例；經肝動脈化療栓塞次數1～5次，平均（2.19±0.95）次。本次研究已經倫理委員會通過，兩組患者在性別、年齡、病灶大小、肝功分級及合并轉移等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入和排除標準 納入標準：（1）所有患者經AFP、CT或MRI、超聲等檢查確診為肝癌患者，均為臨床確診病例，按照BCLC分期皆為晚期患者；（2）肝功能分級（Child-Pugh）A或B級，ECOG評分0～2分；（3）符合TACE指征，無介入治療的禁忌證；（4）患者或其家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）早中期肝癌患者，尤其可以手術切除者；（2）腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存期＜3個月者；腫瘤占全肝比例≥70%者，或門靜脈主干完全被癌栓栓塞者；（3）Child-Pugh分級C級患者，或伴有心、腦、肺等重要器官嚴重性疾病者；（4）凝血功能嚴重減退，無法糾正者。

1.3方法 對照組患者給予常規化療栓塞治療，熱化療栓塞組患者給予經肝動脈熱化療栓塞治療，檢測所有患者治療前及治療3 d后外周血中ALT、AST及TBIL水平；隨訪24個月，統計分析所有患者治療有效率和6、12、18、24個月的生存率，具體方法如下。

1.3.1 儀器和材料 采用德國西門子Agiostar Plus數字減影機或荷蘭飛利浦FD20數字減影機行血管造影（DSA），日本泰爾茂公司5F Yashiro血管造影導管或RH導管，M型短導絲及微導管。超液化碘油以及化療藥物（卡鉑（CBP）200 mg、絲裂霉素（MMC）6～12 mg，吡喃阿霉素（THP）20～40 mg。

1.3.2 熱化療栓塞組經 肝動脈熱化療栓塞治療采用Seldinger法行右側股動脈穿刺插管，將造影導管插至腹腔干動脈及腸系膜上動脈并進行常規造影，同時用水浴法將配制好的化療藥物、碘油預熱到60 ℃。造影完畢后將導管超選擇性放置到腫瘤供血動脈近端，必要時使用微導管，避開非腫瘤血管，以免產生異位栓塞。透視下確認導管位置理想后，經導管緩慢注入已經預熱的碘油及化療藥物的混懸液，碘油劑量根據腫瘤大小而定，一般10～20 mL。完畢后常規造影檢查栓塞效果，腹股溝區穿刺點壓迫止血包扎等，每4～6周行1次，持續2～5次，實際療程依據患者實際情況確定。

1.3.3 對照組 常規化療栓塞治療，患者治療前準備、穿刺、插管、造影等同經肝動脈熱化療栓塞治療組，于導管超選進入腫瘤供血動脈成功后，化療藥物、碘油不加熱，室溫下行常規栓塞化療治療，劑量與經肝動脈熱化療栓塞治療相同。每4～6周行1次，持續2～5次，實際療程依據患者實際情況確定。

1.4觀察指標 （1）通過全自動生化分析儀測定治療前及治療后3 d外周血中ALT、AST及TBIL水平；（2）治療后通過CT檢查測定腫瘤病灶大小變化情況。

1.5評價標準 （1）治療療效評估標準：通過對比治療前后臨床癥狀和腫瘤變化等情況進行療效評估，依據實體腫瘤的療效評價標準評估客觀療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失，無新病灶出現；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病進展（PD）：腫瘤病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶；疾病穩定（SD）：腫瘤病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。有效緩解率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%［5］。（2）評估各組患者6、12、18、24個月的生存率。

1.6統計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療緩解情況比較 熱化療栓塞組患者有效緩解率分別為80.43%，明顯高于58.70%，比較差異有統計學意義（ χ2=5.134，P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者治療緩解情況比較

2.2兩組患者6、12、18、24個月的生存情況比較 熱化療栓塞組6、12、18、24個月的生存率均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者6、12、18、24個月的生存情況比較 例（%）

2.3兩組患者治療前后外周血中ALT、AST 及TBIL水平比較 兩組患者治療前外周血中ALT、AST及TBIL水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者ALT、AST及TBIL水平皆有不同程度升高，但兩組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3　兩組患者治療前后外周血中ALT、AST及TBIL水平比較（±s） （U/L）

表3　兩組患者治療前后外周血中ALT、AST及TBIL水平比較（±s） （U/L）

組別ALT AST TBIL治療前治療后治療前治療后治療前治療后熱化療栓塞組（n=46）42.68±5.3780.17±9.7946.27±6.1195.12±13.3515.73±5.3724.02±10.38對照組（n=46）42.73±5.4177.17±8.5446.32±6.0992.23±12.9615.84±5.4321.63±9.73 χ2值0.0451.5660.0391.0540.0981.139 P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

3　討論

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，我國的發病人數約占全世界的肝癌患者的55%，嚴重地威脅著我國人民生命與健康。目前，經肝動脈化療栓塞（TACE）是治療無法手術切除的肝癌應用最廣泛、效果最好的治療手段。但由于難以完全滅活肝癌細胞，致使治療效果和患者生存率仍不能令人滿意［6-8］。因此，如何提高TACE的有效率和患者的生存率，成為了腫瘤介入醫師共同關注的重點問題［9-10］。

有關研究顯示，熱化療栓塞是一種治療肝癌的新型的栓塞化療技術，可結合熱療技術的優點，增加腫瘤細胞和組織對藥物的敏感性，進而提高對肝癌患者的治療效果，彌補常規化療栓塞的不足［11-12］。而劉凌曉等［13］、周文［14］研究表明，經肝動脈熱化療栓塞治療可有效提高對癌細胞的滅殺效率，且對正常細胞產生的毒副作用較低，具有提高患者療效和延長患者生存期的作用。對此，本研究通過分別給予晚期肝癌患者經肝動脈熱栓塞化療和常規栓塞化療不同治療，發現熱化療栓塞患者有效緩解率明顯高于對照組，表明熱栓塞化療可有效提高對腫瘤細胞的滅殺能力和緩解患者的臨床癥狀；熱化療栓塞組患者6、12、18、24個月的生存率明顯高于對照組，表明熱栓塞化療可有效延長患者的生存時間，對肝癌患者是有益的；熱化療栓塞組患者外周血中ALT、AST及TBIL水平與對照組比較無明顯差異，表明熱化療栓塞組相對于對照組并不會增加對患者的毒副作用，臨床上是安全的。研究表明，經肝動脈熱化療栓塞治療可使藥物處于高溫狀態，具有熱療的作用，經導管注入加熱的碘油和化療藥物，腫瘤病灶部位溫度升高，會引起腫瘤組織內的微血管損傷、破裂，血流受阻形成血栓從而引起腫瘤組織內缺氧，最終腫瘤細胞膜的穩定性受到破壞，從而增加病灶部位藥物的濃度［15-16］。熱化療還具有抑制腫瘤細胞內皮生長因子的合成與分泌、抑制腫瘤血管的再生及防止腫瘤細胞的生長與轉移的作用［17-18］。另外，介入熱化療還可以抑制腫瘤部位細胞耐藥基因的表達和抑制多藥耐藥性MRP和P-糖蛋白的表達，從而減少或者抑制腫瘤耐藥性的發生，以此增加腫瘤細胞對藥物的敏感性，最終達到滅活腫瘤細胞和控制病情的作用［19-20］。此外，熱化療栓塞組患者相對于對照組有較高的有效率及生存率，從而使得腫瘤降期成為可能，患者有機會獲得更多治療，如局部消融治療，甚至獲得手術切除機會，從而提高患者的綜合治療效果，更有利于提高患者生存率，延長患者的生命。

綜上所述，經肝動脈熱化療栓塞治療可有效提高晚期肝癌患者的療效，且不增加對患者的毒副作用，具有良好的安全性，有利于延長患者的生命，值得臨床作進一步推廣。

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Objective：To discuss the application value of thermochemoembolization via hepatic artery inin hepatocellular carcinoma［J］.Life Sciences，2014，100（1）：9-17.

Thermochemoembolization； Chemoembolization； Advanced liver cancer； Survival rate

惠州市科技計劃項目（2014Y122）
①廣東省惠州市中心人民醫院 廣東 惠州 516001

程玉

（2015-12-10） （本文編輯：周亞杰）