孕期炎癥刺激對(duì)子代小鼠脂質(zhì)代謝及FAT/CD36表達(dá)的影響

秦書剛，陳　新，賈　乙，周見至，蘇　敏，李曉輝

(第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥物研究所,重慶　400038)

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孕期炎癥刺激對(duì)子代小鼠脂質(zhì)代謝及FAT/CD36表達(dá)的影響

秦書剛，陳新，賈乙，周見至，蘇敏，李曉輝

(第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥物研究所,重慶400038)

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.08.010

目的以FAT/CD36為切入點(diǎn)，研究母體孕期炎癥刺激對(duì)子代脂質(zhì)代謝的影響。方法8周齡C57小鼠，♀♂ 2 ∶1合籠配種，d 2 ♀鼠分籠飼養(yǎng)記為在孕0 d，在孕11 d給予孕鼠一次性腹腔注射脂多糖(LPS)(75 μg·kg-1)，對(duì)照組注射0.2 mL的生理鹽水。分別于子鼠4、8、12周取材(♀鼠取腎周脂肪、♂鼠取附睪周圍脂肪)，對(duì)子代小鼠體重、內(nèi)臟脂肪重量、脂肪組織和細(xì)胞中游離脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、FAT/CD36表達(dá)量進(jìn)行檢測。結(jié)果與NS組相比，LPS組小鼠體重、內(nèi)臟脂肪重量、脂肪系數(shù)明顯增高，♂鼠附睪脂肪和血液中TG、FFA的表達(dá)量明顯升高；各周齡♂鼠脂肪組織和誘導(dǎo)的3T3-L1細(xì)胞中FAT/CD36明顯上調(diào)(P<0.05)。結(jié)論母體孕期炎癥刺激導(dǎo)致子代小鼠脂肪發(fā)育異常，游離脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、FAT/CD36的表達(dá)量明顯升高，其機(jī)制可能與FAT/CD36對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。

孕期炎癥刺激；FAT/CD36；FFA；TG；脂質(zhì)代謝紊亂；肥胖

隨著社會(huì)發(fā)展，肥胖以及由于肥胖引起的一系列心腦血管疾病和代謝性疾病，已經(jīng)成為危害人類健康的重要因素。據(jù)美國華盛頓大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)評(píng)估研究報(bào)道，當(dāng)前，全球約70億人中有21億人肥胖[1]。肥胖是一種由多種因素引起的以體重、內(nèi)臟脂肪濕重、脂肪系數(shù)增加、脂質(zhì)代謝紊亂、脂肪細(xì)胞體積和數(shù)量增多導(dǎo)致體脂占體重的百分比異常和脂肪在不同部位沉積為特點(diǎn)的慢性代謝性疾病[2]。對(duì)于肥胖，多數(shù)歸因于遺傳因素和后天不良的生活習(xí)慣所致，研究也多數(shù)針對(duì)常規(guī)的飲食誘導(dǎo)或有肥胖先兆的個(gè)體進(jìn)行，但是即使人們普遍地注意健康生活方式，肥胖并沒有得到很好的改善。因此，積極研究不同模型、不同因素對(duì)肥胖的影響，從不同方面對(duì)肥胖機(jī)制進(jìn)行研究至關(guān)重要[3]。

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)發(fā)育遲緩胎兒和低出生體重兒成年后出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗及相關(guān)代謝綜合征的幾率是正常兒童的5.75倍，提示胎兒的宮內(nèi)發(fā)育是影響成年后肥胖的獨(dú)立因素[4]。孕期炎癥導(dǎo)致子代肥胖與遺傳因素和后天飲食等不良因素導(dǎo)致肥胖之間存在很多相似的特點(diǎn)，比如成年個(gè)體都有脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪發(fā)育不良等現(xiàn)象，然而，他們之間的具體機(jī)制及其聯(lián)系還未見報(bào)道。本研究擬通過一次性給予孕鼠脂多糖炎癥刺激，同時(shí)建立肥胖模型和孕期炎癥模型，是不同于以往任何單純的肥胖模型和炎癥模型，在此基礎(chǔ)上研究子代脂質(zhì)代謝紊亂和FAT/CD36的表達(dá)量對(duì)肥胖的影響，以期對(duì)肥胖的機(jī)制做進(jìn)一步的研究。

1　材料與方法

1.1儀器與試劑Real-time PCR儀(Eppendorf)，NanoDrop超微量分光光度計(jì)(Thermo)，脂多糖(LPS)(Sigma)，總RNA提取試劑盒(DP419)(TIANGEN)，總RNA Real-time PCR試劑盒(DRR820A)(TaKaRa)，總RNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒(DRR047A)(TaKaRa)，ND-2000微量核酸定量儀(Thermo)，F(xiàn)AT/CD36抗體(Nvous)，F(xiàn)AT/CD36引物(上海生工)，F(xiàn)FA測定試劑盒(南京建成，A042-1)，TG測定試劑盒(南京建成，A110-1)，3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)(Sigma),地塞米松(DEX)(Sigma)，胰島素(INS)(Sigma)。

1.2動(dòng)物分組及模型建立C57小鼠8周齡，♀鼠體質(zhì)量(20±2) g，♂鼠體質(zhì)量(25±2) g，合籠。將孕鼠隨機(jī)分為2組。對(duì)照組NS：在孕d 11腹腔注射無菌生理鹽水0.2 mL；LPS組：在孕d 11腹腔注射LPS 75 μg·kg-1。

1.3子代小鼠體重、脂肪重量和脂肪系數(shù)的測量2組子代小鼠從出生開始(設(shè)為d 0)進(jìn)行體重監(jiān)測，每2周測量1次體重(g)，直到12周，并于4、8、12周分別取樣，稱取脂肪濕重(g)，并計(jì)算脂肪系數(shù)(脂肪系數(shù)=脂肪濕重/體重×100)。

1.4子代♂鼠血液和脂肪組織TG和FFA水平檢測子代♂鼠于4、8、12周眼球取血和取♂鼠附睪脂肪組織，通過試劑盒分別檢測♂鼠血液和脂肪組織中游離脂肪酸(FFA)、甘油三脂(TG)含量。

1.5子代♂鼠脂肪組織中FAT/CD36含量的檢測Real-time PCR法分別檢測子代♂鼠附睪脂肪中FAT/CD36 mRNA表達(dá)水平，Western blot方法檢測子代♂鼠附睪脂肪組織中FAT/CD36蛋白的表達(dá)水平。1.6誘導(dǎo)分化3T3-L1細(xì)胞中FAT/CD36含量的檢測10% DMEM高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)3T3-L1細(xì)胞至80%融合,加入誘導(dǎo)劑I(10%血清+0.5 mmol·L-1IBMX+0.1 μmol·L-1DEX+0.1 μmol·L-1INS)培養(yǎng)60 h，加入誘導(dǎo)劑II(10%血清+0.1 μmol·L-1INS)培養(yǎng)48 h后，換為正常培養(yǎng)基(10% DMEM高糖培養(yǎng))，4 d以后取細(xì)胞進(jìn)行Real-time PCR和Western blot，分別檢測誘導(dǎo)組與空白組FAT/CD36表達(dá)水平[5]。

2　結(jié)果

2.1母體孕期炎癥刺激對(duì)子代小鼠脂肪發(fā)育的影響如Fig 1所示，與NS組相比,LPS組♀鼠8、12周子代♀鼠體重和♂鼠各周齡體重差異均有顯著性(P<0.05)。各周齡子代♀鼠腎周脂肪濕重及8、12周腎周脂肪系數(shù)差異均有顯著性(P<0.05)，見Fig 2。各周齡子代♂鼠附睪脂肪濕重及4、8周附睪脂肪系數(shù)差異均有顯著性(P<0.05)，見Fig 3。

Fig 1　Body weight change of offspring mice at different ±s,n=36)

A:Female weight;B:Male mice body weight.*P<0.05,**P<0.01vscontrol

Fig 2　Perirenal fat wet weight(A) and fat coefficient(B) of female offspring mice ±s,n=12)

*P<0.05,**P<0.01vscontrol

Fig 3　Epididymal fat wet weight(A) and fat coefficient(B) of male offspring ±s,n=12)

**P<0.01vscontrol

2.2母體孕期炎癥刺激對(duì)子代♂鼠血液FFA和TG含量的影響如Fig 4所示，與NS組相比,LPS組各周齡子代♂鼠血液中的FFA含量及8、12周TG含量差異均有顯著性(P<0.05)。

2.3母體孕期炎癥刺激對(duì)子代♂鼠脂肪組織FFA和TG含量的影響如Fig 5所示，與NS組相比,LPS組各周齡子代♂鼠脂肪組織中的FFA含量及8、12周TG含量差異均有顯著性(P<0.05)。

2.4母體孕期炎癥刺激對(duì)子代♂鼠脂肪組織FAT/CD36的影響如Fig 6、Fig 7所示，與NS組相比，LPS各周齡子代♂鼠脂肪組織中FAT/CD36 mRNA水平和4、8周蛋白水平表達(dá)量差異均有顯著性(P<0.05)。

2.5誘導(dǎo)分化3T3-L1細(xì)胞中FAT/CD36含量的檢測如Fig 8、9所示，與正常組相比，誘導(dǎo)的3T3-L1細(xì)胞中FAT/CD36 mRNA水平和蛋白水平差異均有顯著性(P<0.01)。

3　討論

孕期炎癥刺激以后，子代小鼠出現(xiàn)了以體重增加、內(nèi)臟脂肪含量增多、脂肪系數(shù)增大的脂肪發(fā)育不良情況，說明肥胖模型的成功建立。在此基礎(chǔ)上，通過對(duì)子代小鼠血液和脂肪中FFA和TG含量的測定，我們發(fā)現(xiàn)小鼠血液和脂肪組織中的FFA和TG都較對(duì)照組高。以FFA和TG代謝異常為主要特點(diǎn)的脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致肥胖十分重要的因素[5]，脂肪主要是通過脂肪動(dòng)員進(jìn)行代謝，在脂肪酶的作用下，脂肪主要被分解為TG和FFA供組織利用和供能。FFA和TG在機(jī)體內(nèi)的分布、儲(chǔ)存和代謝對(duì)肥胖的影響至關(guān)重要，由于血液中FFA、TG含量的增加，會(huì)導(dǎo)致脂肪酸的過多攝取，脂肪組織中FFA、TG含量也隨之升高，脂質(zhì)積累于組織器官中，最終導(dǎo)致慢性炎癥和相關(guān)代謝性疾病[6-8]。

Fig 4　Blood free fatty acid(FFA)(A) and triglycerides

*P<0.05,**P<0.01vscontrol

通過對(duì)小鼠脂肪組織中FAT/CD36含量的測定，我們發(fā)現(xiàn)，在高FFA、TG含量的脂肪組織中，F(xiàn)AT/CD36的表達(dá)量也相對(duì)增加。作為B族清道夫受體的一種，F(xiàn)AT/CD36主要位于細(xì)胞膜上，在很多組織和細(xì)胞中都有表達(dá)，其主要作用是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸和參與脂質(zhì)代謝，介導(dǎo)細(xì)胞和組織對(duì)脂肪酸進(jìn)行攝取[9]。在脂肪組織中，血液中FFA和TG在FAT/CD36的參與下進(jìn)行代謝，其活性和表達(dá)量的變化會(huì)使得脂肪在不同組織中分布和沉積不同。脂肪的異位沉積和脂質(zhì)的積累會(huì)引起代謝性疾病和慢性炎癥性肥胖，所以FAT/CD36表達(dá)量對(duì)血液和脂肪組織中FFA、TG的分布和代謝都至關(guān)重要[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，在FAT/CD36缺失的小鼠模型中，脂肪酸的攝取能力無論是對(duì)于骨骼肌還是脂肪組織都明顯降低[10]。不僅如此，除了參與脂質(zhì)代謝紊亂，與多種代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖及糖尿病等[10-12]。因此，F(xiàn)AT/CD36在機(jī)體的作用也受到廣泛重視，尤其是以FAT/CD36為媒介引起的以FFA、TG各種脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥因子之間的相互關(guān)系倍受關(guān)注[13-14]。在炎癥狀態(tài)下，脂質(zhì)代謝主要受到3種途徑的調(diào)節(jié)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、核因子κB(NF-κB)途徑、C- Jun氨基末端激酶通路。FAT/CD36作為其中最為關(guān)鍵的因子之一，通過與促炎因子和抗炎因子之間的相互調(diào)節(jié)，從而對(duì)細(xì)胞炎癥、脂質(zhì)代謝和肥胖起到重要作用[15-19]。在誘導(dǎo)分化的3T3-L1細(xì)胞中，F(xiàn)AT/CD36含量較正常的細(xì)胞也較高，說明FAT/CD36在前脂肪細(xì)胞分化為成熟的脂肪細(xì)胞的過程中，隨著脂肪細(xì)胞的積累增多，F(xiàn)AT/CD36的表達(dá)量也明顯上升，F(xiàn)AT/CD36可能對(duì)脂肪細(xì)胞的形成、脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝都至關(guān)重要。

Fig 5　Epididymal fat free fatty acid(FFA)(A) and triglycerides (TG) (B) of male offspring ±s,n=12)

*P<0.05,**P<0.01vscontrol

Fig 6　FAT/CD36 mRNA expression of each week male offspring ±s,n=12)

*P<0.05,**P<0.01vscontrol

Fig 7　FAT/CD36 protein expression of each week offspring male ±s,n=12)

**P<0.01vscontrol

Fig 8　FAT/CD36 mRNA expression of

**P<0.01vscontrol

Fig 9　FAT/CD36 protein expression of

**P<0.01vscontrol

本實(shí)驗(yàn)選取典型的炎癥免疫刺激劑脂多糖(LPS)于母體妊娠中期給予刺激，研究母體孕期炎癥刺激對(duì)子代小鼠脂肪發(fā)育的影響和機(jī)制。通過實(shí)驗(yàn)我們得出，孕期炎癥刺激以后，子代小鼠出現(xiàn)了以體重增加、內(nèi)臟脂肪含量增多、脂肪系數(shù)增大的脂肪發(fā)育不良情況。通過血液和脂肪中FFA和TG含量的測定，我們發(fā)現(xiàn)小鼠血液和脂肪組織中的FFA和TG都較對(duì)照組高。通過對(duì)小鼠脂肪組織中FAT/CD36含量的測定我們發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中FAT/CD36含量也明顯增加，這說明在以FFA、TG為主要特征的脂質(zhì)代謝中，F(xiàn)AT/CD36作為脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶扮演了十分重要的角色，并且在誘導(dǎo)分化的3T3-L1細(xì)胞中，F(xiàn)AT/CD36含量較正常的細(xì)胞也較高，說明FAT/CD36在前脂肪細(xì)胞分化為成熟的脂肪細(xì)胞的過程中，隨著脂肪細(xì)胞的積累增多，F(xiàn)AT/CD36的表達(dá)量也明顯上升，F(xiàn)AT/CD36可能對(duì)脂肪細(xì)胞的形成、脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝都至關(guān)重要，而脂肪的過多積累會(huì)引起器官的損害和慢性炎癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致肥胖和相關(guān)的代謝疾病。孕期炎癥模型不同于以往的任何單純的肥胖模型和炎癥模型，它有效地說明了胎兒宮內(nèi)炎癥可以作為一種獨(dú)立的因素導(dǎo)致子代小鼠肥胖，沒有后天飲食的干預(yù)，更貼近于臨床，是遺傳因素與炎癥和肥胖的一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。FAT/CD36 途徑可作為一個(gè)切入點(diǎn)，為新藥開發(fā)及臨床治療提供線索。然而母體孕期炎癥刺激影響子代脂肪發(fā)育的具體機(jī)制目前尚不明確，需要進(jìn)行下一步的研究。

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Prenatal exposure to lipopolysaccharide results in lipid metabolism and FAT/CD36 expression in mice offspring

QIN Shu-gang, CHEN Xin, JIA Yi, ZHOU Jian-zhi, SU Min, LI Xiao-hui

(DeptofPharmaceutics,CollegeofPharmacy,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

AimTo explore the effect of prenatal exposure to lipopolysaccharide (LPS) on lipid metabolism in mice offspring from the starting point of FAT/CD36 expression. Methods8-week old C57 mice mated 2 ∶1,then they were caged separately,marked as pregnancy 0 d. The pregnant mice were given single intraperitoneal injection of 75 μg·kg-1LPS, and the control received injections of 0.2 mL saline. The perirenal adipose of female mice and epididymis adipose of male mice were collected in 4 w,8 w,12 w,respectively. The weight of visceral adipose tissue and the free fatty acid(FFA) and triglyceride(TG) of adipose tissue and FAT/CD36 of offspring mice were quantitated.ResultsThe body weight of offspring of LPS group was also significantly higher than that of NS group, and LPS group offspring displayed increased adipose tissue wet weights, the expression of TG and FFA was increased in LPS group compared with NS. Especially, prenatal exposure to inflammatory stimulation resulted in marked increase of FAT/CD36 and abnormal adipocyte development.ConclusionsInflammation induced by prenatal exposure to LPS results in increased body weight, adipose coefficient and FAT/CD36 that might develop into obesity in adult mice. These results are relevant in that anomalous local adipose tissue and FAT/CD36 regulation may be an important mechanism underlying obesity.

prenatal exposure to lipopolysaccharide; FAT/CD36; FFA; TG; lipometabolic disorder; obesity

2016-04-07，

2016-05-11

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No 81473260)；重慶市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No cstc2015jcyjBX0093)

秦書剛(1990-)，男，碩士生，研究方向：中心性肥胖，E-mail:18104513839@163.com;

李曉輝(1962-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：抗炎免疫與心血管藥理學(xué)，通訊作者，E-mail:lpsh008@aliyun.com；

A

1001-1978(2016)08-1080-06

R-332；R364.5；R349.15；R589.2；R977.6

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-7-19 10:43網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160719.1043.020.html

蘇敏(1963-)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥物新制劑，通訊作者，E-mail:sms888@163.com