白及非多糖組分的止血作用及其機制的初步研究

趙菲菲，楊　馨，徐　丹，董　莉，李　靖，王永林，廖尚高

(貴州醫科大學 1.藥學院、2. 民族藥與中藥開發應用教育部工程研究中心、3.貴州省藥物制劑重點實驗室，貴州 貴陽　550004)

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白及非多糖組分的止血作用及其機制的初步研究

趙菲菲1,2，楊馨1,3，徐丹1,2，董莉1,3，李靖1,2，王永林1,3，廖尚高1,2

(貴州醫科大學 1.藥學院、2. 民族藥與中藥開發應用教育部工程研究中心、3.貴州省藥物制劑重點實驗室，貴州 貴陽550004)

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.08.018

目的明確白及非多糖部分的止血作用，初步了解其止血機制。方法白及95%乙醇提取物上D101大孔樹脂，經水洗脫后，用80%乙醇洗脫得到不含多糖的80%乙醇組分(BS-80EE)；以小鼠全身肝素化的出血時間(BT)和凝血時間(CT)為指標考察BS-80EE的止血作用；以二磷酸腺苷(ADP)為誘導劑，采用比濁法觀察BS-80EE對大鼠體內血小板聚集率的影響；通過考察BS-80EE對大鼠凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和纖維蛋白原含量(FIB)，以及血小板膜糖蛋白P-選擇素(P-S)、凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、D-二聚體(D-D)的影響，分別從血小板和凝血纖溶系統角度了解BS-80EE的止血機制。結果BS-80EE可劑量依賴性地縮短全身肝素化小鼠的CT和BT(P<0.01或P<0.05)；明顯促進ADP誘導的大鼠體內血小板聚集作用(P<0.01)；明顯縮短大鼠的TT值(P<0.01或P<0.05)；高劑量組可明顯增加FIB含量(P<0.05)；中、高劑量組可明顯增加P-S、TAT、PAI-1的含量，減少D-D的生成(P<0.01)。BS-80EE雖有縮短大鼠APTT和PT的趨勢，但差異均無顯著性。結論白及非多糖組分(BS-80EE)具有良好的止血功效，可通過促進血小板聚集和凝血而發揮止血作用。

白及；非多糖組分；止血；血小板聚集；出血時間；凝血時間；作用機制

白及為蘭科植物白及[Bletillastriata(Thunb.)Reichb. F.]的干燥塊莖，又名甘根、白根、地螺絲等，是《中國藥典》收載的常用中藥之一，其味苦、甘、澀，性微寒，具有收斂止血、清熱利濕、消腫生肌之功效，臨床上主要用于咯血、吐血、外傷出血等治療[1-2]。前期化學研究表明[3-4]，白及藥材中的化學成分復雜，除含有較多多糖類物質外，還含有大量聯芐類、二氫菲類、聯芐葡萄糖苷類、菲類等物質，但目前白及止血的化學與藥理研究主要集中在白及多糖上，白及非多糖部位的止血作用尚未見報道。本課題組在前期研究中已對白及非多糖組分進行了組分分離、色譜分析和簡單體外止血作用評價，發現在大孔樹脂色譜柱上去除了強水溶性成分和強親脂性成分后獲得的白及80%乙醇洗脫組分(BS-80EE)中含有大量的非多糖類化合物[5]，且家兔體外凝血實驗結果表明BS-80EE可以明顯縮短家兔體外的凝血時間。但是，由于前期藥效學考察方法僅從凝血時間上進行評價，指標單一，不能充分闡明BS-80EE的作用，且其發揮止血作用的止血機制尚不明確。故本文旨在對BS-80EE進行進一步的藥效研究，并在此基礎上初步探討其發揮止血作用的機制，為白及的進一步開發奠定實驗基礎。

1　材料

1.1動物SPF級KM小鼠(♀ ♂各半)，體質量20～22 g；SPF級SD大鼠(♀ ♂各半)，體質量200～240 g，均由貴州醫科大學實驗動物飼養中心提供，許可證號：SCXK(黔)2012-0001。實驗動物自由攝食飲水，實驗前適應性飼養7 d。

1.2藥品與試劑白及藥材(批號：20150223，產地貴州正安縣，等級優級)，由貴州醫科大學藥學院生藥學與藥用植物學教研室龍慶德副教授鑒定為蘭科植物白及Bletillastriata(Thunb.) Reichb. F. 的干燥塊莖；云南白藥(YNBY)(批號：ZMA1415 20141210,云南白藥集團股份有限公司)；乙醇為分析純；羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(批號：20150408,成都金山化學試劑有限公司)；肝素鈉注射液(批號：51506101,江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司)；水合氯醛(批號：20150120，國藥集團化學試劑有限公司)；二磷酸腺苷(ADP)(批號：91M7002V，Sigma公司)；試劑盒凝血酶時間(TT，批號：20101-87B)、凝血酶原時間(PT，批號：20201-59)、活化部分凝血活酶時間(APTT，批號：20301-52)、血漿纖維蛋白原(FIB，批號：20401-63)均購自北京世帝科學儀器公司；凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT，批號：20150910)、D-二聚體(D-D，批號：20150911)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1，批號：20150912)、P-選擇素(P-S，批號：20150913)均購自南京建成生物科技有限公司。

1.3儀器LGPABEER 型血小板聚集凝血因子分析儀(北京世帝科學儀器公司)；TDL-80-2B臺式離心機(上海安亭科學儀器廠)；DK-98-ⅡA恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)；酶標儀(上海伯樂生命醫學產品有限公司)；METTLER AE240十萬分之一電子天平(梅特勒-脫利多儀器上海有限公司)；DZF-6050真空干燥箱(上海博訊有限公司醫療設備廠)；超純水機(四川沃特爾科技發展有限公司)。

1.4供試品制備

1.4.1陽性對照藥云南白藥臨床用量為每人2 g，實驗動物按人臨床用量20倍給藥，即0.667 g·kg-1。稱取云南白藥粉末6.67 g加入100 mL 0.5% CMC-Na研磨均勻即得。

1.4.2白及非多糖組分參照文獻方法[5]，稱取白及藥材(過40目篩)5 kg，用4倍量體積分數為0.95的乙醇溶液回流提取3次，每次2 h。合并濾液后濃縮至浸膏，浸膏用水溶解后上D101(大孔樹脂5.5 cm, 35 cm)柱色譜，依次用水、體積分數為0.8的乙醇溶液、體積分數為0.95乙醇溶液進行洗脫，合并體積分數為0.8的乙醇洗脫液后濃縮至浸膏，真空揮干得白及80%乙醇洗脫物(BS-80EE)690 g(每克相當于生藥量7.25 g),計算得率為13.6%，即為白及非多糖組分。白及臨床用量為每人15 g，實驗動物按人臨床用量10倍、20倍、40倍分別作為低劑量、中劑量、高劑量給藥，即為2.5、5.0、10.0 g·kg-1。分別稱取BS-80EE加入100 mL 0.5% CMC-Na研磨均勻，BS-80EE灌胃量分別是3.4、6.8、1.36 g·kg-1。

1.4.3肝素鈉注射液[6]取適量肝素鈉注射劑，用生理鹽水稀釋，配成16 kU·L-1活性濃度，現用現配。

2　方法

2.1全身肝素化小鼠出血時間(BT)的測定[6]取KM小鼠60只(♀ ♂各半)，隨機分為6組，每組10只。分為空白對照組、肝素化模型組、云南白藥組(0.667 g·kg-1)、BS-80EE高(10.0 g·kg-1)、中(5.0 g·kg-1)、低(2.5 g·kg-1)劑量組。各組小鼠每天灌胃給藥1次，空白組和模型組分別給予0.5% CMC-Na生理鹽水20 mL·kg-1，連續5 d。d 5，灌胃給藥60 min后，除空白組外，其余各組均尾靜脈注射肝素鈉，每只3.2 U，15 min后用手術刀于距小鼠尾尖0.5 cm處割斷，待血液自行溢出時開始計時，每隔30 s用濾紙吸附血滴1次，直至血液自然停止(濾紙吸時無血跡)。以人工形成創面到出血停止所經時間作為小鼠出血時間(BT)。

2.2全身肝素化小鼠凝血時間(CT)的測定[6]取KM小鼠60只(♀ ♂各半)，隨機分為6組，每組10只，分組及給藥方法同“2.1”項。于d 5灌胃給藥60 min后，除空白組外其余各組均尾靜脈注射肝素鈉，每只3.2 U，15 min后用內徑1 mm，長10 cm的毛細玻璃管從小鼠內眼球后靜脈叢取血，待血液充滿玻璃管時開始計時，接著每隔30 s折斷兩端毛細玻璃管(約0.5 cm)，并緩慢向左右拉開，觀察折斷處有無血凝絲出現，從血液充滿玻璃管開始至出現血凝絲所經歷的時間作為小鼠凝血時間(CT)。

2.3大鼠血小板聚集率的測定取SD大鼠50只(♀ ♂各半)，隨機分為5組，每組10只。分為空白對照組、云南白藥組(0.667 g·kg-1)、BS-80EE高(10.0 g·kg-1)、中(5.0 g·kg-1)、低(2.5 g·kg-1)劑量組。各組大鼠每天灌胃給藥1次，空白組給予0.5% CMC-Na生理鹽水10 mL·kg-1，連續7 d。d 7，灌胃給藥60 min后，腹腔注射100 g·L-1水合氯醛麻醉，使用3.8%枸櫞酸鈉抗凝真空采血管大鼠腹主動脈釆集血樣。將血樣800 r·min-1離心10 min，分離上層血漿即得富血小板血漿(PRP)，余下部分3 000 r· min-1離心10 min，分離上層血漿即得貧血小板血漿(PPP)，用PPP調PRP中血小板的計數為(2～3)×1011·L-1，用PPP調零后，取PRP 290 μL,37℃孵育60 s后，加入終濃度為5 μmol·L-1ADP 10 μL，記錄5 min內血小板的最大聚集率。

2.4大鼠TT、PT、APTT、FIB的測定[7]取SD大鼠50只(♀ ♂各半)，分組及給藥方法同“2.3”項。取枸櫞酸抗凝全血，3 000 r· min-1離心10 min，分離上層血漿備用。按血小板聚集凝血因子分析儀操作程序和各指標試劑盒要求分別對TT、PT、APTT 、FIB進行測定。

2.5大鼠TAT、PAI-1、D-D、P-S的測定取SD大鼠50只(♀ ♂各半)，分組及給藥方法同“2.3”項。取枸櫞酸抗凝全血，3 000 r· min-1離心10 min，分離上層血漿備用。按各指標試劑盒的要求進行P-S、TAT、D-D、PAI-1的含量測定。

3　結果

3.1BS-80EE對全身肝素化小鼠BT、CT的影響小鼠尾靜脈注射肝素鈉注射液后，小鼠的BT和CT與空白組相比明顯延長(P<0.01)，說明小鼠出血模型建模成功。BS-80EE的各劑量組與模型組相比，均能劑量依賴性地縮短全身肝素化小鼠的BT和CT(P<0.01或0.05)，且高劑量組的BT與模型組相比縮短率達到77.6%，其BT值趨近于空白組，見Tab 1、Fig 1。

3.2BS-80EE對大鼠血小板聚集率的影響BS-80EE各劑量組與空白組相比，可劑量依賴性地增加ADP誘導的血小板聚集率，且中、高劑量組差異有顯著性(P<0.01)，促進率分別為20.6%、25.9%，BS-80EE低劑量組對血小板聚集無影響，見Tab 2、Fig 2。

3.3BS-80EE對大鼠TT、PT、APTT、FIB的影響與空白組相比，BS-80EE各劑量組對大鼠PT、APTT沒有影響(P>0.05)，對TT值有劑量依賴性縮短的作用(P<0.01或0.05)，且FIB含量有隨著劑量升高而增加的趨勢，但除高劑量差異有顯著性外(P<0.05)，低、中劑量差異均無顯著性，見Tab 3。3.4BS-80EE對大鼠血漿中TAT、PAI-1、D-D、P-S的影響灌胃給藥后，BS-80EE各劑量組與空白組相比，各組均可劑量依賴性地增加大鼠血漿中的TAT、PAI-1、P-S的含量，減少血漿中D-D的生成，且除低劑量組以外，高、中劑量組差異均具有統計學意義(P<0.01)。見Tab 4、Fig 3。

Fig 1　Effects of different dosages of BS-80EE

##P<0.01vscontrol;*P<0.05,**P<0.01vsmodel

Fig 2　Effects of different dosages from BS-80EE on rat platelet aggregation induced by ±s,n=10)

**P<0.01vscontrol

**P<0.01vscontrol

Tab 1　Effects of different dosages of BS-80EE on CT and BT of heparinized ±s,n=10)

##P<0.01vscontrol;*P<0.05,**P<0.01vsmodel

Tab 2　Effects of different dosages from BS-80EE on rat platelet aggregation induced by ±s,n=10)

**P<0.01vscontrol

4　討論

《本草匯言》中記載白及具有“斂氣、止血、消癰”的功效，目前，臨床上大多采用白及粉的形式口服或外用，療效確切[8]。研究表明，白及多糖是其止血主要藥效物質[9]，我們前期的藥理實驗也證實，白及多糖具有良好的體外止血作用[10]。大量的臨床實踐表明,白及對各種體內出血性疾病(如肺出血等)的療效比較突出，我們推測白及的非多糖組分可能也具有止血作用，本研究表明，白及非多糖組分同樣具有明顯的止血作用。

小鼠斷尾出血時間(BT)和毛細管凝血時間(CT)實驗是一種比較經典的用于止血、促凝血中藥的活性篩選方法，可綜合反映參與止血過程的各種因素，如血管、血小板、凝血系統等的功能[7,11]。本研究結果表明，BS-80EE對病理性出血小鼠模型有明顯的止血藥效，且灌胃給予BS-80EE后，采用ADP誘導的大鼠血小板聚集率增加，大鼠血漿中TT值縮短，FIB增加，提示BS-80EE的止血作用可能與促進血小板活化，激活凝血-纖溶系統有關。

GroupDose/g·kg-1PT/sAPTT/sTT/sFIB/g·L-1Control-12.26±0.7714.13±1.3625.58±0.632.32±0.17YNBY0.67711.45±0.7613.59±1.7222.87±0.70**2.78±0.43*BS-80EE2.512.08±0.8514.64±1.2924.16±0.70*2.48±0.345.011.78±0.9014.27±1.1923.38±0.75**2.59±0.3210.011.42±0.6913.26±2.0322.58±0.95**2.86±0.42*

*P<0.05,**P<0.01vscontrol

GroupDose/g·kg-1P-S/μg·L-1TAT/μg·L-1PAI-1/μg·L-1D-D/μg·L-1Control-44.58±5.753.28±0.646.62±2.14101.48±9.65YNBY0.66758.71±3.81**4.77±0.61**11.05±1.57**87.03±6.49**BS-80EE2.547.74±6.333.86±0.468.19±1.0293.47±5.165.056.76±3.51**4.21±0.65**9.78±1.19**85.63±7.50**10.059.68±3.47**4.86±0.62**11.71±1.14**71.63±10.17**

**P<0.01vscontrol

凝血酶時間(TT)的變化反映凝血共同途徑中纖維蛋白原轉化為纖維蛋白時異常抗凝存在與否的特征性指標，由于其作用于凝血過程的最后一步，因而只有纖維蛋白原的濃度和血漿中凝血酶的含量影響TT值的大小[11-12]。凝血酶是凝血級聯反應過程中的關鍵酶,能激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅻ等，從而正反饋加速凝血[13]。TAT是體內凝血和抗凝血相互作用的產物，是凝血酶生成的標志物之一，TAT升高，表明凝血酶形成過多，血液呈高凝狀態。D-D 是交聯纖維蛋白在纖溶酶催化下產生的降解產物，是纖溶系統激活，體內存在繼發性纖溶的特異性標志分子之一[14]。PAI-1是體內主要的纖溶活化素抑制物，它可抑制纖溶活化素將纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而抑制纖溶酶將纖維蛋白(原)轉化為纖維蛋白產物[15]。P-S是最具特異的血小板活化的分子標志物，血小板在刺激物的作用下發生變形、黏附、聚集和釋放反應與其顆粒膜蛋白P-S表達呈正相關。因此，檢測血漿中的TAT、PAI-1、D-D、P-S因子的變化可以在一定程度上反映止血中藥發揮止血作用的機制。

本研究顯示，給予BS-80EE后，大鼠體內P-S、TAT和PAI-1均增加，D-D減少，結合前面血小板聚集和凝血4項實驗結果，提示BS-80EE止血作用可能與血小板、凝血和纖溶功能均有關，并且可以推測其可能通過刺激血小板活化，使血小板聚集作用增強；同時促使凝血共同途徑中凝血酶的生成增加，縮短TT值，加速血液的凝固；并抑制纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而抑制纖溶酶將纖維蛋白轉化為纖維蛋白降解產物而發揮止血作用。盡管本文明確了白及非多糖組分止血作用，初步了解了其止血機制，但其發揮藥效物質基礎仍不明確，因此，有必要對白及非多糖部分的止血物質作用進行進一步的研究，期望能從中發現止血作用突出的化學物質。

(致謝：感謝黃勇教授、徐國波老師等對本論文的悉心指導。感謝龍慶德副教授對白及藥材的鑒定。)

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Hemostatic effect and mechanism of a non-polysaccharide fraction ofBletillastriata

ZHAO Fei-fei1,2,YANG Xin1,3,XU Dan1,2,DONG Li1,3,LI Jing1,2,WANG Yong-lin1,3,LIAO Shang-gao1,2

[1.SchoolofPharmacy, 2.EngineeringResearchCenterfortheDevelopmentandApplicationofEthnicMedicineandTCM(MinistryofEducation), 3.GuizhouProvincialKeyLaboratoryofPharmaceutics,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,China]

AimTo understand the hemostatic effect of a non-polysaccharide fraction ofBletillastriata(BS-80EE) and to clarify its mechanism of action.MethodsThe non-polysaccharide fraction(BS-80EE) was prepared by passing the 95% ethanol extract ofBletillastriatathrough a D101 macroporous resin column eluted first with water and then with 80% ethanol. Bleeding time(BT) and clotting time(CT) of heparinized mice were employed as indicators for evaluating the hemostatic effect of BS-80EE.The mechanism of action was investigated through observing the effect of BS-80EE on platelet aggregation induced by adenosine diphosphate(ADP) in rats with nephelometry and testing the effect of BS-80EE on the thrombin time(TT), prothrombin time(PT), activated partial thromboplastin time(APTT), fibrinogen(FIB), P-selectin(P-S),thrombin-antithrombin complex(TAT), D-dimer(D-D) and plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) .ResultsBS-80EE significantly shortened the CT and BT(P<0.01 or 0.05) of heparin mice in a dose-dependent manner; groups of all doses significantly reduced the rat TT(P<0.01 or 0.05),and the high-dose group significantly increased the FIB content(P<0.05); the mid-dose group and high-dose groups of BS-80EE significantly increased the contents of P-S,TAT and PAI-1, while reduced the D-D production in rats(P<0.01); although dose-dependent reductions of APTT and PT were observed for each treatmentgroup, no significance was observed.ConclusionBS-80EE possess pronounced hemostatic effect by promoting platelet aggregation and coagulation.

Bletillastriata; non-polysaccharide fraction;hemostasis; platelet aggregation;bleeding time; coagulation time; mechanism

2016-03-21,

2016-04-30

國家自然科學基金資助項目(No 81360636,81460630)

趙菲菲(1991-)，女，碩士生，研究方向：中藥藥效物質基礎及作用機制，E-mail：775928773@qq.com；

廖尚高(1972-)，男，博士，教授，碩士生導師，研究方向：天然藥物化學、中草藥藥效物質基礎及藥物開發，通訊作者，E-mail：lshangg@163.com

A

1001-1978(2016)08-1121-06

R-332；R284.1；R331.124；R446.11；R973.1

網絡出版時間：2016-7-19 10:43網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160719.1043.036.html