桂枝茯苓丸（膠囊）與激素治療子宮內膜異位癥療效對比的Meta分析*

韓萌萌高　岑宋俊生（.天津中醫藥大學，天津 30093；.江蘇省人民醫院，江蘇 南京 009）

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桂枝茯苓丸（膠囊）與激素治療子宮內膜異位癥療效對比的Meta分析*

韓萌萌1高岑2宋俊生1
（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.江蘇省人民醫院，江蘇 南京 201029）

目的 對比桂枝茯苓丸（膠囊）與激素治療子宮內膜異位癥的有效性和安全性。方法 計算機檢索中國知網數據庫（1979～2015），維普數據庫（1989～2015年）和萬方數據庫（1990～2015年），日期均截止到2015年12月1日，并輔以手工檢索。收集桂枝茯苓丸（膠囊）與激素對比治療子宮內膜異位癥的臨床隨機對照試驗。由2名評價者獨立篩選資料并按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0進行質量評估，統計學分析采用RevMan5.2軟件。結果 共納入9個臨床隨機對照試驗，其中8項為隨機對照試驗（RCT），1項為半隨機對照試驗（CCT），治療方法試驗組均為單純藥物治療無其他中醫療法（例如針灸），對照組均為激素治療。Meta分析結果顯示在臨床總有效率方面差異有統計學意義［RR=1.15，95%CI（1.06，1.24）］，試驗組優于對照組。3項試驗進行了妊娠追訪的遠期療效觀察，試驗組療效均高于對照組，但從統計學意義方面來看還無法為臨床提供更有力數據支持。4項試驗報道了不良反應。結論 Meta分析需要更多高質量隨機雙盲對照試驗進一步證明桂枝茯苓丸（膠囊）對比激素治療子宮內膜異位癥在臨床有效性和安全性方面有優勢。

子宮內膜異位癥桂枝茯苓丸隨機對照試驗Meta分析

【Abstract】Objective：To compare Guizhi fuling decoction（Capsule）with hormone treatment on endometriosis in the efficacy and safety.Methods：CNKI（1979～2015），VIP（1989～2015）and WF（1990～2015），up to December 1，2015，were retrieved.Randomized controlled trials between Guizhi fuling decoction（Capsule）and hormone treatment were collected.Two independent evaluators selected the documents，made quality assessment according to Cochrane Reviewer′s handbook 5.0，and gave statistical analysis with RevMan5.2 software.Results：There were 9 randomized controlled trials included.Meta-analysis showed that there was statistical significance in clinical total effective rate［RR=1.15，95%CI（1.06，1.24）］；the experimental group was better than the control group.In pregnancy follow-up of long-term effect for 3 trials，the experimental group was better than the control group，but from the point of view of statistical significance，more powerful data was still needed.Adverse reactions were reported in 4 trials.Publication bias analysis was made with Review Manager5.2.Funnel plots showed no obvious asymmetry and no publication bias.Conclusion：Meta-analysis needs more randomized double-blind controlled trials with high quality to prove that Guizhi fuling decoction（Capsules）has an advantage in clinical efficacy and safety compared with hormone therapy on endometriosis.

【Key words】Guizhi fuling decoction；Endometriosis；Randomized controlled trial；Meta-analysis

子宮內膜異位癥（EMT）是由于具有活性的子宮內膜組織（包括腺體和間質）生長在子宮內膜以外部位［1］。近年來EMT發病率愈來愈高，對此西醫臨床主要采用激素治療或者手術治療，但激素類藥物往往會產生肝功能損害、痤瘡、體質量增加、陰道不規則出血等副作用［2］，同時手術治療后復發率較高［3］，所以探討和尋求更好的治療方案非常重要。

EMT歸屬中醫學“痛經”“癥瘕”范疇［4］，主要病機是“血瘀阻絡”，故治療方法是活血化瘀、通經活絡［5］。桂枝茯苓丸出自于漢代張仲景《金匱要略》，主要功效是活血化瘀消癥，是治療婦科癥瘕常用方。現代藥理學研究表明，桂枝茯苓丸能夠通過對周圍血管的擴張，改善子宮微循環，調節免疫以及神經系統等多方面的功能，改善血液流變學指標，起到抗炎的作用［6］。目前臨床上治療EMT采用桂枝茯苓丸（膠囊）或者是桂枝茯苓丸（膠囊）聯合激素治療子宮內膜異位癥已經取得比較好的效果。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法，比較桂枝茯苓丸（膠囊）或者是桂枝茯苓丸（膠囊）聯合西藥治療與單純激素治療EMT的療效差異，以期為臨床應用提供參考和證據。現報告如下。

1　資料與方法

1.1資料選擇1）納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗（CCT），語種為中文；研究對象為患者的年齡、病例來源不限，有明確的EMT診斷；治療方法為試驗組單用桂枝茯苓丸（膠囊）或者是聯合西藥（劑量、給藥次數及療程不限），對照組用激素（劑量、給藥次數及療程不限）；結局指標為臨床總有效率。2）排除標準：排除研究對象伴隨其他嚴重疾病者、非隨機對照試驗、對照組用藥涉及桂枝茯苓丸（膠囊）或其他中藥和涉及其他中醫療法（例如針灸）的試驗。

1.2檢索策略計算機檢索中國知網數據庫 （1979～2015年），維普數據庫（1989～2015年）和萬方數據庫（1990～2015年），檢索詞為“桂枝茯苓丸”和“子宮內膜異位癥”；對于電子數據庫不能獲取全文的文獻則輔以手工檢索天津市醫學圖書館過刊資料庫和天津中醫藥大學圖書館過刊資料庫。

1.3資料提取2位評價者獨立閱讀文題及摘要，排除明顯不符合納入標準的研究，篩選出可能符合納入標準的研究，之后下載及閱讀全文以確定是否真正符合納入標準。而后互相核對彼此納入結果，對有不同意見的文獻通過討論或由第三位評價者決定其是否納入以完成最終文獻的篩選。

1.4質量評價將納入研究的文獻按照Cochrane Review's Handbook 5.0推薦的治療評價標準進行評價。評價標準包括：隨機分配方法；分配方案是否隱藏；盲法具體實施措施（包括對研究對象、治療方案實施者和結果測量者）；結果數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否有其他偏倚來源。針對以上6條標準做出“是”“否”和“不清楚”的判斷。

1.5統計學處理采用 Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行各項試驗的偏倚風險分析、總有效率的Meta分析，發表偏倚分析。首先對所有試驗進行異質性檢驗，若P＞0.1，則表示無統計學異質性，則采用固定效應模型，若相反，則采取隨機效應模型進行合并分析。由于其他原因造成數據無法進行合并時采用描述性分析。

2　結　果

2.1檢索結果按照檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關文獻29篇，其中1篇學位論文，28篇期刊論文。經過閱讀篇名、摘要和全文后，最后納入9個臨床隨機對照試驗（8項RCT和1項CCT），全部為期刊論文，共包括700例患者。具體篩選過程如圖1。

圖1　文獻篩選過程

2.2納入研究的基本特征見表1。因9項試驗用藥不統一，故Meta分析中進行了亞組分析（詳見2.4）。1）研究類型：8個RCT和1個CCT。2）研究對象：入院或門診確診為子宮內膜異位癥的患者。3）治療方法：試驗組均為單純藥物治療無其他中醫療法 （例如針灸），對照組均為激素治療。其中3例單純中藥治療對照激素治療，6例是中藥聯合西藥對照單純激素治療。

表1　納入研究的基本特征

2.3納入試驗的質量情況各項試驗具體的偏倚分析見圖2，圖3。所納入9項試驗質量均不高，8項僅有隨機字樣，未提及分配隱藏和盲法；1項為半隨機試驗。3項試驗［7，14-15］報道了隨訪情況。9項均交代了基線情況和可比性。

圖2　納入試驗的偏倚風險分析

圖3　納入試驗的偏倚風險總結

2.4試驗組和對照組臨床總有效率的Meta分析見圖4。1）桂枝茯苓丸（膠囊）+米非司酮對照米非司酮4項：納入此項對比研究的共有4項試驗［7-10］，Meta分析結果顯示在臨床總有效率方面差異有統計學意義［妊娠成功率相對危險度（RR）=1.15，95%CI（1.06，1.24）］，試驗組優于對照組。2）桂枝茯苓丸對照米非司酮1項：納入此項研究的僅有1項［12］，Meta分析結果顯示兩組在臨床總有效率方面無統計學意義 ［RR=0.93，95%CI （0.77，1.12）］。3）桂枝茯苓膠囊對照孕三烯酮1項：納入此項研究的僅有1項［14］，Meta分析結果顯示兩組在臨床總有效率方面無統計學意義 ［RR=1.51，95%CI（0.83，2.75）］。4）桂枝茯苓丸對照丹那唑1項：納入此項研究的僅有1項［15］，Meta分析結果顯示兩組在臨床總有效率方面差異無統計學意義 ［RR=1.34，95%CI （0.98，1.83）］。5）桂枝茯苓膠囊+米非司酮+孕三烯酮對照米非司酮+孕三烯酮1項：納入此項研究的僅有1 項［11］，Meta分析結果顯示兩組在臨床總有效率方面差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.92，1.28）］。6）桂枝茯苓丸+吲哚美辛膠囊對照炔諾酮1項：納入此項研究的僅有1項［13］，Meta分析結果顯示兩組在臨床總有效率方面差異無統計學意義 ［RR=1.14，95%CI （0.94，1.39）］。

圖4　總有效率Meta分析

2.5妊娠追訪情況林棠英［7］和馬素俠［15］的試驗在治療后的2年內追訪了病患的妊娠情況。林棠英［7］治療組與對照組按照要求應妊娠18例和23例，實際2年內分別妊娠10例、11例，妊娠成功率相對危險度（RR）1.16，95%CI（0.64～2.10），其中P=0.62，治療組和對照組妊娠情況差異無統計學差異；馬素俠［14］治療組與對照組按照要求應妊娠22例和20例，實際2年內妊娠分別為16例、9例，RR=1.62，95%CI（0.93～2.80），其中P=0.09，治療組和對照組妊娠情況差異無統計學意義。錢靜［15］的試驗中試驗組內7例不孕患者2年內妊娠3例，對照組5例不孕患者中2年內1例妊娠，分別占總治療人數的42.8%和20.0%。并且本項試驗在停藥后1年對復發情況進行了隨訪，其中治療組4例，對照組7例；分別占總治療人數的17.4%、31.8%。雖然3項試驗進行的遠期療效觀察中試驗組療效均高于對照組，但從統計學方面來看還無法為臨床提供更有力數據支持。

2.6不良反應4項試驗報道了不良反應。林棠英試驗用藥期間出現了病患陰道不規則少量流血和肝功能輕度異常。治療組出現6例陰道不規則少量流血且未經處理皆自行好轉，3例肝功輕度異常者，經過保肝治療后好轉。對照組出現9例陰道不規則少量流血，2例經處理后好轉，其余未處理自行好轉。5例肝功輕度異常者，保肝治療后好轉。白玉晶試驗用藥期間試驗組和對照組均出現嚴重的肝腎毒副作用，部分病患出現輕微的消化系統、神經系統及過敏等不良反應，無嚴重并發癥，未影響試驗的進行。兩組不良反應率差異無統計學意義（P＞0.05）［11］。馬素俠試驗中西藥組出現肝功能損害、不規則陰道出血、痤瘡、體重增加、聲音低沉和潮熱等不良反應。其中肝功能損害患者給予護肝治療后恢復正常，其他不良反應均未進行特殊干預［14］。中藥組未出現副反應。錢靜試驗中西藥組出現3例肝功能障礙，4例肥胖、痤瘡；中藥組出現2例胃腸道不適［15］。有無干預措施，原文獻未提及。以上4項試驗中，前2項試驗組為中西醫結合治療，對照組為西藥治療，均出現了肝功能異常；后2項試驗組為中藥治療，對照組為西藥治療，其中僅有西藥組出現肝功能障礙、肥胖和痤瘡等不良反應，中藥組未出現以上不良反應。這提示在藥物不良反應中，中藥組是優于西藥組的，但臨床上仍需高質量的臨床試驗提供支持。

2.7“倒漏斗圖”分析發表偏倚 見圖5。運用Review Manager5.2進行所納入試驗的發表偏倚分析，“倒漏斗”圖顯示無明顯不對稱，提示不存在發表偏倚。

圖5　倒漏斗圖

3　討　論

本研究結果表明，使用桂枝茯苓丸（膠囊）配合激素對比僅使用激素治療EMT在臨床總有效率方面有統計學意義。由于本研究納入的文獻數量和受試者數量不多，且試驗組和對照組干預措施不統一，試驗設計亦存在一定的缺陷，比如均未交代隨機分配的具體方法、分配隱藏和盲法；再如，子宮內膜異位癥涉及的臨床癥狀復雜，表現為漸進性痛經、月經異常、盆腔粘連、盆腔包塊、盆腔痛等，文獻中臨床癥狀不統一，因此對癥狀改善無法進行定量分析；最后，9項試驗中只有3項試驗交代了妊娠追訪情況，4項試驗記錄了治療期間的不良反應。以上3點降低了本項研究的臨床推廣性，期待更多設計嚴謹的文獻報導。但在此試驗基礎上的Meta分析已經說明中醫藥合西藥治療子宮內膜異位癥是最優選擇。

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Meta-Analysis of Curative Effect Comparison between Guizhi Fuling Decoction （Capsule） and Hormone Treatment on Endometriosis

HAN Mengmeng，GAO Cen，SONG Junsheng. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China.

R711.71文獻標志碼：A

1004-745X（2016）06-0961-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.006

國家自然科學基金資助項目（81373891）

（2016-03-07）