不同劑量麝香保心丸對慢性心衰冠心病患者心室重塑的影響*

劉左玲　劉衍宇　凌　云　陳　曉　許錦榮　方凌燕（廣東醫學院第二附屬醫院，廣東 湛江 524003）

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不同劑量麝香保心丸對慢性心衰冠心病患者心室重塑的影響*

劉左玲劉衍宇凌云陳曉許錦榮方凌燕
（廣東醫學院第二附屬醫院，廣東 湛江 524003）

目的 觀察不同劑量的麝香保心丸干預慢性心衰冠心病患者心室重塑的效果。方法 90例患者按隨機數字表法分為對照組、麝香保心丸小劑量組、麝香保心丸大劑量組3組各30例。對照組給予指南規定的抗心衰治療；麝香保心丸小劑量組在對照組基礎上予以麝香保心丸每次2片，每日3次；麝香保心丸大劑量組在對照組基礎上予以麝香保心丸每次4片，每日3次。療程均為6個月。治療后比較3組氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基質金屬蛋白酶（MMP）-2、基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-2水平的差異；比較3組左室射血分數（LVEF）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）和室壁運動積分指數（WMSI）的差異。結果 麝香保心丸大劑量組的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2水平與麝香保心丸小劑量組和對照組比較均降低（均P<0.05），而TIMP2水平則升高（均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2及TIMP2水平與對照組比較差別均不大 （均P> 0.05）。與麝香保心丸小劑量組與對照組比較，麝香保心丸大劑量組的LVEF升高，LVESV、LVEDV、WMSI水平降低 （均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組與對照組的LVEF、LVESV、LVEDV及WMSI水平差別均不大（均P>0.05）。結論 大劑量麝香保心丸能顯著改善慢性心衰冠心病患者的心室重塑程度，但小劑量則效果不明顯。

慢性心衰冠心病麝香保心丸心室重塑

【Abstract】Objective：To analyze the effect of different doses of heart-protecting musk pill（HMP）on ventricular remodeling in patients with coronary heart disease（CHD）and chronic heart failure（CHF）.Methods：90 patients were randomly divided into three groups，30 cases in each：the control group（receiving normal anti-CHF therapy according to guidance），small-dose group（receiving 2 tablets HMP，three times，based on the control group therapy）and large-dose group（receiving 4 tablets HMP，three times，based on the control group therapy）. The course of therapy was 6 months.After treatment，the indexes of NT-proBNP，AngⅡ，ALD，MMP2 and TIMP2 were detected and compared among three groups.The levels of LVEF，LVESV，LVEDV and WMSI were also detected and compared among three groups.Results：Compared with the control group and small-dose group，the indexes of NT-proBNP，AngⅡ，ALD and MMP2 in large-dose group were lower，and the index of TIMP2 was higher（P<0.05）.But the above indexes were no significant difference between the control group and small-dose group（P>0.05）.Compared with the control group and small-dose group，the index of LVEF in large-dose group was higher，and the indexes of LVESV，LVEDV and WMSI in large-dose group were lower（P<0.05）.But the above indexes were no significant difference between the control group and small-dose group（P>0.05）.Conclusions：The large dose of HMP can obviously improve the ventricular remodeling in patients with CHD and CHF，but small dose of HMP hasn′t this effect.

【Key words】Chronic heart failure；Coronary heart disease；Heart-protecting musk pill；Ventricular remodeling

隨著我國社會老年化及生活方式的變化，冠心病（CHD）合并慢性心力衰竭（CHF）的發病率逐年提高，嚴重影響患者的生活質量，甚至增加死亡率［1］。國內外臨床治療指南均強調要抑制或逆轉患者心室重塑，改善患者遠期預后，提高生活質量［2］。目前臨床西醫治療藥物大多數為β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、螺內酯等，這些藥物的臨床療效也得到眾多臨床試驗所證實，但患者心室重塑改善程度尚不令人滿意［3］。因此近年來有研究者提出，采取中西醫結合治療途徑來進一步改善CHD合并CHF患者的心室重塑程度，其中麝香保心丸是受到關注的一種中成藥，研究證實其在實驗動物體內能改善心梗后的心室的舒縮功能，對心室重塑產生有益的效應［4］。然而麝香保心丸在臨床應用能否具有相同的臨床獲益，以及具體使用劑量目前仍存在爭議，因此本研究選擇給予CHD合并CHF患者不同劑量的麝香保心丸，以此了解此方案對心室重塑的改善效果，為臨床應用提供依據。現報告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇納入標準：診斷需符合中華醫學會心血管病分會制定的冠心病及慢性心力衰竭診療指南中診斷標準；心功能分級為NYHAⅡ～Ⅳ級；能依醫囑服藥，定期隨訪；均簽訂知情同意書。排除標準：6個月內有AMI及惡性心律失常病史者；合并嚴重腦、肺、肝、腎等臟器疾病或惡性腫瘤及血液系統疾病者；合并心肌病、肺心病、先天性心臟病、急慢性感染疾病者；對麝香保心丸過敏或因其他原因不能使用麝香保心丸者。

1.2臨床資料選取2015年1月至2015年12月廣東醫學院醫院第二附屬醫院心內科住院治療的CHD合并CHF患者90例，其中男性58例，女性32例；平均年齡（63.60±4.80）歲；按隨機數字表方法將所有患者分為對照組、麝香保心丸小劑量組、麝香保心丸大劑量組3組各30例。對照組30例，男性19例，女性11例；體質量指數（25.3±3.1）kg/m2；既往高脂血癥病史9例，糖尿病病史8例，高血壓病史13例。麝香保心丸小劑量組30例，男性20例，女性10例；體質量指數（26.4±3.2）kg/m2；既往高脂血癥病史10例、糖尿病病史8例、高血壓病史14例。麝香保心丸大劑量組30例，男性19例，女性11例；體質量指數（27.0±3.8）kg/m2；既往高脂血癥病史11例、糖尿病病史7例、高血壓病史15例。各組年齡、性別、體質量指數、既往內科病史等方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.3治療方法各組均根據冠心病及慢性心力衰竭的治療指南進行治療，對照組根據病情，予以阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 （ARB）、β-受體阻滯劑、螺內酯、硝酸酯類、利尿劑、洋地黃類等藥物常規治療。麝香保心丸小劑量組在對照組治療基礎上加麝香保心丸（購自上海和黃藥業公司，國藥準字Z31020068），每次2粒，每日3次；麝香保心丸大劑量組在對照組治療基礎上加大麝香保心丸，每次4粒，每日3次。各組療程均為6個月。

1.4觀察指標1）血生化指標：各組患者取靜脈血2 mL置于試管中，4℃環境溫度下3000 r/min離心10 min后，收集血清并置于-20℃冰箱保存待檢。應用ELISA法檢測樣本中氨基末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基質金屬蛋白酶（MMP）-2、基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-2水平。2）心室重塑評價：所有3組患者均在治療后應用心臟彩色超聲多普勒儀（美國GEVINGMED彩色多普勒超聲儀，型號system-five），探頭頻率2.5 MHz，檢測患者的左室射血分數（LVEF）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）數值，并根據Devereux公式計算室壁運動積分指數（WMSI）數值。應用美國超聲學會的16節段分段法來評估各個節段室壁積分，具體評分細則為：室壁瘤5分、矛盾運動4分、無運動3分、運動減弱2分、正常運動1分；而WMSI具體數值為各節段室壁積分之和與室壁節段數之和的比值。

1.5統計學處理應用SPSS15.0統計軟件處理。計量資料以（±s）表示，各組間數值比較采用ANOVA檢驗，組間比較采用SNK檢驗；計數資料采用頻數或百分比表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1各組心室重塑相關生化指標比較見表1。結果示，麝香保心丸大劑量組的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2水平與麝香保心丸小劑量組和對照組比較均降低（均P<0.05），而TIMP2水平則升高（均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組的 NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2及TIMP2水平與對照組比較差別均不大（均P> 0.05）。

表1　各組心室重塑相關生化指標比較（±s）

表1　各組心室重塑相關生化指標比較（±s）

與麝香保心丸小劑量組比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組　別　n NT-proBNP（ng/L）AngⅡ（ng/L）ALD（μg/L）MMP2（μg/L）TIMP2（μg/L）麝香保心丸小劑量組　30麝香保心丸大劑量組　30 293.26±14.71　55.64±7.95　71.45±4.55 125.76±9.65*△　36.12±3.87*△　57.15±2.31*△1.98±0.41　6.05±0.93 1.15±0.32*△　8.46±1.13*△對照組　30303.71±21.38　57.25±8.63　72.82±7.342.22±0.50　5.88±0.76

2.2各組心室重塑相關彩超指標比較見表2。結果示，與麝香保心丸小劑量組與對照組比較，麝香保心丸大劑量組的LVEF升高，LVESV、LVEDV、WMSI水平降低（均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組與對照組的LVEF、LVESV、LVEDV及WMSI水平差別均不大 （均P>0.05）。

表2　各組心室重塑相關彩超指標比較（±s）

表2　各組心室重塑相關彩超指標比較（±s）

組　別　n LVEF（%）LVESV（mL）LVEDV（mL）WMSI麝香保心丸小劑量組　30麝香保心丸大劑量組　30 45.13±10.22 59.13±7.95　78.62±8.55 60.87±8.39*△47.87±5.21*△68.38±6.09*△1.68±0.31 1.41±0.22*△對照組　3043.65±9.57　60.68±7.45　79.05±7.181.70±0.33

3　討　論

CHF是心血管疾病的最終轉歸，近年來臨床統計顯示，冠心病患者合并CHF發生率也呈現逐年遞增趨勢［3］。目前公認的CHF發生、發展的病理基礎是心室重塑，研究認為冠心病患者的心肌長期慢性缺血損傷，機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）以及交感神經系統的興奮性增強，致使內源性神經內分泌因子被激活，心室重塑程度逐漸加重［4］。因此臨床治療CHF目的在于逆轉和阻斷心室重塑的進程，提高生活質量，改善臨床癥狀，降低致殘率和死亡率，其中關鍵在于抑制過度激活的神經內分泌系統，逆轉心室重塑［5-6］。諸多臨床試驗證實，目前CHF基礎治療藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑等均具有抑制心室重塑效應，且臨床療效顯著［7］。然而臨床實踐及實驗動物研究均顯示［8-9］，上述藥物要達到理想的抑制心室重塑效應均需要大劑量以及長療程應用，因此部分患者臨床應用時會出現較多的不良反應，影響患者持續治療的依從性。

近年來中藥辨證施治治療CHF體現了顯著性優勢，因此有研究者提出在西醫常規治療方案的基礎上結合中醫治療，對于抑制冠心病合并CHF患者的心室重塑可能起到互補效果［10］。CHF可屬于中醫學“水腫”“心痹”“喘證”“血瘀”范疇，初期多為心氣虛，繼而出現心陽虛，累及腎陽，氣陽兩虛，無力遠行則血瘀水停，水飲瘀血皆為陰邪，又可加重心腎陽虛，故以氣溫陽，活血行水為治則［11-12］。麝香保心丸是中醫藥的優秀代表藥物之一，研究證實其能改善血管內皮功能，促進缺血區的NO生物合成，抑制炎癥反應等功能，近年來有研究證實其還對于CHF治療臨床療效較佳［13-15］。但麝香保心丸對CHF治療的作用機制尚未完全闡明，尤其是冠心病患者心室重塑的MMPs/TIMPs等細胞因子網絡系統的影響報道不多見［16］，因此進一步研究麝香保心丸治療冠心病合并CHF患者心室重塑的作用機制以及適宜劑量對于指導臨床實踐具有重要意義。

NT-proBNP能敏感反映心衰的病情程度以及預后結局，本研究結果示麝香保心丸大劑量組患者NT-proBNP水平降低，表明患者的心衰程度改善明顯，臨床療效及預后也得到改善，但麝香保心丸小劑量組和對照組則差別不大，表明應用小劑量麝香保心丸對于心衰患者改善癥狀并無效果。血漿AngⅡ與ALD水平是反映RAS系統激活的直接指標，本研究示麝香保心丸大劑量組患者血漿AngⅡ與ALD水平最低，表明患者經治療后內源性神經內分泌系統活性得到有效抑制，而結果也證實小劑量麝香保心丸對抑制RAS系統無明顯效果。由于心室重塑的分子生物學基礎在于細胞因子網絡系統的失衡，尤其是MMPs/TIMPs系統，其中MMP2及TIMP2與細胞外基質的降解平衡密切相關［10］。因此本研究選擇此2種因子作為研究指標，結果顯示麝香保心丸大劑量組患者MMP2水平最低，而TIMP2水平最高，即細胞外基質降解得到有效抑制。進一步分析與心室重塑密切相關的心臟解剖學指標，結果示麝香保心丸大劑量組患者的左心室收縮及舒張功能恢復最佳，且室壁運動功能更好，同時麝香保心丸小劑量組和對照組則差別不大，再次表明麝香保心丸改善冠心病合并CHF患者心室重塑作用具有劑量依賴性，僅在大劑量作用下有較好效果。值得注意的是，在本研究中應用麝香保心丸的患者均沒有出現明顯不良反應，故大劑量應用麝香保心丸的臨床安全性較好。

綜上所述，麝香保心丸改善CHF患者的心室重塑是劑量依賴性的，大劑量效果最好。由于本研究納入病例數較少，因此研究結果尚需要大樣本多中心的臨床研究進一步證實。

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Effect of Different Doses of Heart-protecting Musk Pill on Ventricular Remodeling in Patients with Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure

LIU ZuoLing，LIU Yanyu，LING Yun，et al. The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Guangdong，Zhanjiang 524003，China.

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廣東省湛江市非資助科技攻關專題（2015B101）

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