呋塞米聯合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭的Meta分析

王愛華，廖榮宏，王　靜

(重慶醫科大學附屬永川醫院心內科　402160)

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·循證醫學·

呋塞米聯合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭的Meta分析

王愛華，廖榮宏△，王靜

(重慶醫科大學附屬永川醫院心內科402160)

目的采用Meta分析評價呋塞米聯合小劑量多巴胺與單用呋塞米治療失代償性心力衰竭的療效。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、OVID、Medline、Embase、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方等數據庫，檢索時間為建庫至2015年1月；手工檢索相關雜志紙質版。對納入文獻進行方法學質量評價，用RevMan 5.3軟件進行統計分析。結果共納入7篇隨機對照試驗。Meta分析結果顯示與單用呋塞米組比較，聯合治療組在全因死亡率、心力衰竭再住院率、尿量、血清肌酐變化方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，在血清鉀及腎功能惡化方面，聯合治療組與單用呋塞米組差異有統計學意義(P<0.05)。結論呋塞米聯合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭的療效并不優于單用呋塞米。

呋塞米；多巴胺；失代償性心力衰竭；Meta評價

MedicalUniversity,Chongqing402160,China)

心力衰竭是由多種心血管疾病發展而來，隨著年齡的增長，其發病率和病死率逐漸增加，在美國每年有110萬多的患者因失代償性心力衰竭而住院，也成為年齡大于65歲患者住院的主要原因[1]。小劑量多巴胺常用于失代償性心力衰竭中利尿劑抵抗的治療，但其在治療過程中的利尿作用及對腎功能的影響一直存在爭議。本研究通過對呋塞米聯合小劑量多巴胺與單用呋塞米治療失代償性心力衰竭的臨床研究進行系統評價，明確在呋塞米的基礎上加用小劑量多巴胺是否可以提高療效，為臨床選擇有液體潴留的心力衰竭治療方案提供依據。

1　資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索Cochrane Library、PubMed、OVID、Medline、Embase、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方等數據庫，檢索時間為建庫至2015年1月。中文檢索詞為呋塞米、多巴胺、利尿劑、失代償性心力衰竭等。英文檢索詞為furosemide、dopamine、diuretics、decompensated heart failure等。手工檢索部分中文心血管疾病雜志，并在臨床研究論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱相關文獻。需要時向研究者索取相關文獻或數據資料。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準呋塞米聯合小劑量多巴胺(聯合治療組)與單用呋塞米(呋塞米組)的隨機對照試驗(RCTs)，無論是否隱藏分配方案和采用盲法，無論是否公開發表。研究對象通過臨床癥狀、影像學檢查以及實驗室檢查診斷為失代償性心力衰竭患者。聯合治療組予以小劑量多巴胺(≤5 μg·kg-1·min-1)聯合呋塞米(≤20 mg/h)；呋塞米組予以呋塞米(≤20 mg/h)，所有藥物均采用靜脈給藥，同時兩組患者均予以標準化的強心、吸氧、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等基礎治療。

1.2.2排除標準(1)非RCTs、無對照的臨床試驗、自身交叉對照試驗；(2)血清肌酐大于200 μmol/L或者腎小球濾過率小于30 mL·min-1·1.73 m-2，收縮壓小于90 mm Hg；(3)無法獲得原文或準確提取數據的研究；(4)除多巴胺、呋塞米外還合用了其他利尿藥物。

1.3觀察指標結局指標：(1)尿量；(2)全因死亡率；(3)心力衰竭再住院率；(4)血清肌酐；(5)血清鉀；(6)腎功能惡化率。

1.4原始文獻的篩選方法首先由2名研究人員獨立閱讀文獻題目和摘要，篩選出與本系統評價相關的隨機對照試驗，然后仔細閱讀初選定文獻的全文，篩選出符合納入標準的文獻。篩選過程中，如意見不一致，雙方討論解決，必要時請第3方(項目負責人)仲裁。

1.5質量評價納入的隨機對照試驗采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估表來進行評價，偏倚風險評估表內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、入選者的盲法、結果評估的盲法、結果數據不完整、選擇性報告、其他偏倚共7項，每項1分，總分7分，最高7分，最低1分，其中總分為1～3分為低質量文獻，4～7為高質量文獻。

1.6統計學處理采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行統計分析。計量資料選擇加權均數差值(WMD)，計數資料選擇比值比(OR)為合并統計量，各效應量均以95%CI表示。采用P、I2衡量相同研究的統計量是否存在異質性。若異質性檢驗結果P>0.05或I2<50%時，認為各研究結果之間具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若異質性檢驗結果P<0.05或者I2>50%，分析原因，進行亞組分析或敏感性分析，若無法進行Meta分析，則進行描述性分析。

2　結　　果

2.1納入研究的特點初檢獲得相關文獻1 832篇。去除重復文獻后為876篇，閱讀標題及摘要后18篇進入全文篩選。同一研究重復發表2篇，全文數據不全5篇，缺少對照組文獻4篇，最終納入研究文獻7篇，包括中文3篇、英文4篇。各個研究基線情況差異無統計學意義。文獻篩選流程圖見圖1，納入研究的基本情況見表1。

圖1　　文獻篩選流程圖

納入文獻樣本(n)聯合治療組呋塞米組隨訪時間(d)干預措施聯合治療組(多巴胺/呋塞米)呋塞米組觀察指標Gad等[2]1997年7634μg·kg-1·min-1/5mg·kg-1·d-110mg·kg-1·d-1①②④⑤⑥Giamouzis等[3]2010年3030605μg·kg-1·min-1/40mg·d-1160mg/d①②③④⑤⑥Shah等1[4]2014年a3030302.5μg·kg-1·min-1/100mg·d-1100mg/d分2次彈丸式注射②③④⑤Shah等2[4]2014年a3030302.5μg·kg-1·min-1/100mg·d-1100mg/d持續靜脈滴注②③④⑤Triposkiadis等1[5]2014年a5655605μg·kg-1·min-1/40mg·d-140mg/d①②③④⑤⑥Triposkiadis等2[5]2014年a5650605μg·kg-1·min-1/40mg·d-1160mg/d①②③④⑤⑥胡立群等[6]2010年12812742～3μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥都斌[7]2013年626270.5μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥吳學周[8]2015年464671μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥

a:根據呋塞米不同劑量及給藥方式分兩組報道；①：尿量；②：全因死亡率；③：心力衰竭再住院率；④：血清肌酐；⑤：血清鉀；⑥：腎功能惡化率。

2.2納入研究的風險偏倚評價納入的7篇文獻均提及“隨機分配”，其中3篇文獻[2,5,8]描述隨機分配方法所有文獻均未描述分配隱藏方案。1篇文獻[6]未采用入選者盲法，但提及結果評估盲法，其他6篇文獻均未提及雙盲具體方法，所有研究均完整報告結果數據包括退出與失訪原因，無選擇性報告及其他偏倚。

2.3Meta分析結果

2.3.1尿量3個研究[2-3,5]報道了尿量值，其中Triposkiadis等[5]是根據對照組呋塞米不同劑量分兩組報道，且包括8 h、24 h尿量；Giamouzis等[3]只報道8 h尿量；Gad等[2]只報道24 h尿量；各研究結果間異質性無統計學意義(8 h尿量:P=0.89,I2=0%;24 h尿量:P=0.23,I2=31%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在增加尿量方面，聯合治療組與呋塞米組在8 h尿量及24 h尿量均無統計學意義[8 h尿量為WMD:34.78,95%CI(-241.43,310.98),P=0.81(圖2);24 h尿量為WMD:141.64,95%CI(-195.02,478.29),P=0.41]，見圖2。

2.3.2全因死亡率7個研究[2-8]報道了全因死亡率，其中Shah等[4]和Triposkiadis等[5]是根據呋塞米組不同劑量及給藥方式分兩組報道，各研究結果間異質性無統計學意義(P=0.73,I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在全因死亡率方面，兩組結果差異無統計學意義[OR:0.68,95%CI(0.34,1.34),P=0.26]。

2.3.3心力衰竭再住院率3個研究[3-5]報道了心力衰竭再住院率，各研究結果間異質性無統計學意義(P=0.96,I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在心力衰竭再住院率方面，兩組結果差異無統計學意義[OR:1.27,95%CI(0.77,2.09),P=0.34]。

2.3.4血清肌酐有4個研究[2-5]報道了血清肌酐值，各研究結果間異質性無統計學意義(P=0.71,I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組血清肌酐值變化差異無統計學意義[WMD:-0.09,95%CI(-0.19,0.01),P=0.09]。

圖2　　聯合治療組與呋塞米組8 h尿量的Meta分析

圖3　　聯合治療組與呋塞米組血清鉀變化的Meta分析

圖4　　聯合治療組與呋塞米組腎功能惡化率的Meta分析

2.3.5血清鉀有4個研究[2-5]報道了血清鉀變化，各研究結果間異質性無統計學意義(P=0.49,I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在血清鉀變化方面，聯合治療組與呋塞米組差異有統計學意義[WMD:0.13,95%CI(0.01,0.24),P=0.04]，見圖3。

2.3.6腎功能惡化率有6個研究[2-3,5-8]報道了腎功能惡化率，各研究結果間異質性無統計學意義(P=0.42,I2=1%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，聯合治療組腎功能惡化率低于呋塞米組[OR:0.36,95%CI(0.23,0.55),P<0.01]，見圖4。

3　討　　論

心力衰竭主要特點是體液潴留,導致肺淤血和外周水腫,造成呼吸困難和乏力,限制了運動耐量。對于有液體潴留的心力衰竭患者，利尿劑是充分控制和有效消除液體潴留的基石[9]；但是，增加利尿劑的劑量會同時增加低血壓、腎功能不全和電解質紊亂的風險[10]。同時，部分患者在增大利尿劑的劑量時仍不能改善液體潴留癥狀，即出現利尿劑抵抗。2014年中國心力衰竭指南[11]提出，出現利尿劑抵抗時可增加小劑量多巴胺改善利尿效果和腎功能(Ⅱb類，B級)；但隨著一些隨機對照試驗在改善尿量及腎功能方面得出陰性結果[5,12]，聯合小劑量多巴胺在心力衰竭中的作用即受到越來越多的爭議[13]。

本研究采用Meta評價的方法比較呋塞米聯合小劑量多巴胺與單用呋塞米在治療失代償性心力衰竭的全因死亡率、心力衰竭在住院率、尿量以及對腎功能等的影響。結果表明，聯合小劑量多巴胺并沒有明顯改善心力衰竭患者的預后，未明顯增加尿量，血清肌酐的變化與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，只是在腎功能惡化及電解質紊亂方面，聯合小劑量多巴胺優于單用呋塞米，且分析發現，只有在呋塞米組為大劑量呋塞米(20 mg/h)時，這些優點才得以體現[3,5]。

本研究與Friedrich等[14]報道的關于小劑量多巴胺在急性腎衰竭和高危腎衰竭患者中療效的Meta分析相符：多巴胺無腎臟保護作。但Friedrich的研究發現小劑量多巴胺可增加24 h尿量，本研究卻在8、24 h尿量均得出陰性結果，可能原因如下：(1)本文所納入患者均為失代償性心力衰竭，且多為老年患者，其中大部分患者已長期使用利尿劑，部分患者已對利尿劑抵抗，此時腎血管調節和血管擴張作用已達最大限度，已不能對擴張血管的藥物有反應[15]；(2)心力衰竭患者同時存在腎素-血管緊張素-醛固酮的分泌增加，雖然多巴胺D1受體促進尿鈉排泄，但同時血管緊張素Ⅱ刺激AT1受體抑制尿鈉的排泄，因而D1受體利鈉、利尿作用可能被AT1受體抑制作用所減弱。

所以，呋塞米聯合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭與單用呋塞米相比，并不能改善心力衰竭患者的近期預后，同時未能明顯改善心力衰竭患者的利尿效果及腎功能。由于納入RCTs的試驗周期較短，缺乏遠期結局指標如心血管不良事件的觀測，本結論還需要納入更多高質量的隨機對照試驗作進一步驗證。

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A Meta analysis on effect of furosemide combined with low-dose dopamine in treating decompensated heart failure

WangAihua,LiaoRonghong△,WangJing

(DepartmentofCardiovascularMedicine,AffiliatedYongchuanHospital,Chongqing

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacies of furosemide combined with low-dose dopamine and furosemide monotherapy in the treatment of decompensated heart failure．MethodsThe literature was retrieved in Cochrane Library，PubMed，OVID，MEDLINE，EMBASE，CBM，CNKI，VIP and Wanfang database by computer from their establishment to January 2015．The relevant magazines were retrieved manually．The quality of the included literature was assessed and Meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.ResultsSeven randomized controlled trials(RCTs) were included．The meta analysis results showed that there were no statistically significant differences in the all-cause mortality,readmission rate,heart failure,urine volume and serum creatinine change between the two groups(P>0.05);but in terms of worsening renal function and serum kalium change,there was statistical differences between the two groups(P<0.05).ConclusionThe efficacy of furosemide combined with low-dose dopamine is not superior to single use of furosemide in treating decompensated heart failure.

furosemide;dopamine;decompensated heart failure;Meta-analysis

王愛華(1988-)，在讀碩士，主要從事心血管內科心力衰竭的治療研究。△

，E-mail:553277211@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.020

R541

A

1671-8348(2016)14-1934-03

2015-11-12

2016-01-16)