鴉膽子油聯合放療治療食管癌的有效性和安全性的Meta分析*

楊　澤，李　陽，萬小亞，周建國，柏玉舉，馬　虎，石　磊，李　寧

(遵義醫學院附屬醫院腫瘤醫院胸部腫瘤科，貴州遵義 563000)

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·循證醫學·

鴉膽子油聯合放療治療食管癌的有效性和安全性的Meta分析*

楊澤，李陽，萬小亞，周建國，柏玉舉△，馬虎，石磊，李寧

(遵義醫學院附屬醫院腫瘤醫院胸部腫瘤科，貴州遵義 563000)

目的系統評價鴉膽子油聯合放療治療食管癌的有效性及安全性，為臨床研究及臨床實踐提供參考。方法計算機檢索The Cochrane Library,PubMed,Embase,Web of Science,中國生物醫學文獻服務系統(CBM),中國知網(CNKI),維普(VIP)和萬方(Wan Fang)數據庫，同時輔助其他檢索，收集所有關于鴉膽子油聯合放療治療食管癌隨機對照試驗(RCT)。參考Cochrane質量評價標準進行質量評價，并利用STATA version 12.0軟件進行統計學分析。結果共納入16個RCT，Meta分析結果顯示，近期療效：完全緩解(RR=1.40,95%CI:1.24～1.58，P<0.01)、總有效率(RR=1.09，95%CI:1.03～1.16，P=0.003)優于對照組；遠期療效：1年生存期(RR=1.38，95%CI：1.17～1.61，P=0.000)、2年生存期(RR=1.64，95%CI：1.23～2.17，P=0.001)、3年生存期(RR=1.88，95%CI：1.31～2.69，P=0.001)、5年生存期(RR=3.00，95%CI：1.02～8.80，P=0.045)差異均有統計學意義；安全指標方面差異均無統計學意義(P>0.05)。結論鴉膽子油聯合放療治療食管癌，近期療效及1、2、3、5年生存率均優于對照組，并且不增加放療不良反應，值得臨床推廣使用。

鴉膽子；隨機對照試驗；食管腫瘤；放射治療；Meta分析

放療是除化療、手術治療食管癌的第三大重要手段，然而，食管癌放療的結果仍然不能令人滿意，放療的療效還有待提高[1]。鴉膽子油的主要成分為油酸和亞油酸，具有抗腫瘤和提高機體免疫功能的作用，試驗證明鴉膽子油為細胞周期非特異性抗癌藥，對腫瘤細胞G0、G1、S、G2、M期有殺傷和抑制作用，能明顯抑制腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白質的合成，干擾肽鍵的形成[2]。目前雖然有大量的文獻報道了鴉膽子油聯合放療治療食管癌能夠提高食管癌的近期及遠期療效，但尚缺乏相應的系統評價做指導。本文旨在評價鴉膽子油聯合放療治療食管癌的有效性和安全性，為以后的臨床研究和臨床決策提供依據。

1　資料與方法

1.1文獻納入和排除標準納入標準如下。研究對象(P)：經消化道鋇餐、消化道纖維鏡(消化內鏡)、胸部CT和組織病理學檢查確診的食管癌患者；干預措施(I)：鴉膽子油聯合放療；比較(C)：單用放療；結局指標(O)：(1)近期療效是否完全緩解(CR)，總有效率(ORR)；(2)生存率；(3)不良反應發生率；研究類型(S)：公開發表的鴉膽子油聯合療治療食管癌的隨機對照臨床試驗(RCT)，語種為中文和英文，無論是否采用分配隱藏或盲法。排除標準如下：(1)基礎試驗研究、動物實驗研究、綜述、Meta分析文獻；(2)研究的結局指標和本Meta分析關注的結局指標不一致；(3)非RCT。

1.2檢索方法及策略采用主題詞和自由詞相結合的檢索原則，并根據各數據庫自身特點，在The Cochrane Library,PubMed,Embase,Web of Science,中國生物醫學文獻服務系統(CBM),中國知網(CNKI),維普(VIP)和萬方(Wan Fang)數據庫中，以“鴉膽子OR老鴉膽(bruceajavanica OR isobruceine OR bruceine，#1 )” AND “癌 OR 腫瘤(cancer OR carcinoma，#2 )”為檢索式進行檢索，檢索時限均從建庫至2015年1月31日。并通過機檢ScienceDirect、Ovid等搜索引擎，查找相關參考文獻及灰色文獻，聯系本領域的專家、相關文獻的通訊作者等以獲取以上檢索未發現的信息。

1.3文獻篩選與質量評價

1.3.1文獻篩選檢索結果導入Endnote文獻管理庫中，依據納入和排除標準由兩名評價員獨立篩選文獻，然后交叉核對，意見不一致時通過討論并征求第三方研究者意見解決，并最終確定納入文獻的數量。信息缺失的文獻盡量與作者取得聯系，獲取補齊。

1.4GRADE證據分級使用GRADEprofilerV3.6.1軟件進行證據分級。證據質量的評價包括8個方面：偏倚風險、不一致性、間接性、精確性、發表偏倚、效應值、劑量-效應關系、可能存在的混雜因素。由兩名評價員獨立評價，不一致的意見由第三者仲裁意見，最終獲得證據質量評價的結果，輸出為結果總結表(SoF)。

1.5發表偏倚采用STATA version 12.0軟件進行發表偏倚檢測，以各觀察指標的相對危險度(RR)值為橫坐標，以標準差(SE)的logRR值為縱坐標，用STATA軟件描繪出漏斗圖，通過觀察數據點分布的對稱性評價是否存在發表偏倚；用STATA軟件進行Begger和Egger檢驗，使用Begger秩相關法和Egger直線回歸法檢測發表偏倚，設定P<0.05，提示存在發表偏倚，并描繪出Begger和Egger漏斗圖。

1.6統計學方法采用STATAversion 12.0軟件進行Meta分析合并效應量。采用固定效應模型，分析納入研究的臨床異質性，利用I2和P確定納入研究間的統計學異質性，其臨界值分別設定為P=0.10,I2=50%，若P>0.10,I2<50%，說明各研究間存在統計學同質性，采用固定效應模型進行結果分析；若P<0.10,I2>50%，說明各研究間存在統計學異質性，分析其異質性來源，根據可能導致異質性的因素進行Meta回歸分析和敏感性分析，對仍無法消除統計學異質性但從臨床意義上看可以合并的文獻用隨機效應模型分析。最終各效應量的統計結果以RR及其95%的可信區間(CI)表示。整合結果以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1文獻檢索結果初次檢索并使用Endnote軟件查重后獲得文獻289篇，經閱讀文題、摘要和全文后排除未設立對照的臨床總結、非RCT、非臨床研究、綜述、Meta分析及干預措施不符、基線可比性差、研究對象不符、有其他腫瘤患者而不能獨立提取食管癌數據，以及重復數據資料的研究，最終16篇研究文獻符合系統評價納入標準，見圖1。

2.2納入研究基本信息信息共納入16項研究，試驗組共1 005名患者，對照組共納入1 016名，兩組基線資料具可比性。其中14項研究采用鴉膽子油聯合放療對比單純放療療法，2項研究采用鴉膽子油聯合放化療對比單純放化療療法。近期療效的測定均按照WHO實體瘤療效判定標準進行；治療期間每周觀察患者毒副反應并按WHO 抗癌藥物毒性標準和放療分級標準評價。納入研究的基本特征見表1。

圖1　　Prisma文獻的篩選流程

2.3研究質量評價結果各研究組間因素基本匹配，具有可比性。只有1項研究未聲明隨機分組，其余所有納入研究均聲明隨機分組，1項研究進行隨機數字法分組，3項研究描述了信封法分組；只有1項研究報告了分配隱藏；在對受試者、研究人員與結局評價者施盲的相關評價中，納入的文獻沒有相關報道；在不完全結局數據報道的評價中，有8項研究有相關詳細的描述；只有1項研究被認為有選擇性結局報道的高風險，1項相關信息不詳細，不能判斷，其余14項研究均認為沒有選擇性結局報告風險；有3項研究在其他潛在的偏倚來源中被認為不能確定，其他13項研究均被認為沒有相關的風險。因此4項研究均有發生偏倚的中度可能性。

2.4Meta分析結果

2.4.1食管癌治療近期療效CR納入的16項研究中有14項研究[3-5,7-17]，共1 929例患者，在研究結局中報道了CR，結果顯示CR優于對照組(RR=1.40,95%CI:1.24～1.58，P<0.01)，見圖2。總有效率 ORR(即CR+PR)納入的16項研究中共有11項研究[3-4,6-8,10,12,15-18]比較了CR+PR，共納入1 630例患者，經過系統分析顯示各項研究的臨床同質性及統計學同質性，結果顯示各研究間存在統計學異質性(I2=53.2%,P=0.019)(圖3A)。為確定異質性來源，分別單獨針對文獻出版年份，文獻質量評分，研究總量進行Meta回歸分析。采用REML法，建立RR值分別對單個協變量即文獻出版年份、文獻質量評分、研究總量的回歸模型，結果提示異質性與這三者均無關(P=0.571、0.086、0.833)。對所納入的研究進行敏感性分析，發現勝照杰等[15]研究的排除可致I2由53.2%降為22.4%，而Meta分析合并效應量的結果未見明顯異常(RR=1.09，95%CI:1.03～1.16，P=0.003)。結果都顯示差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖3B。

2.4.2食管癌治療生存期有5項研究[4-5，12-13,18]統計了1年生存期試驗組和對照組患者例數；3項研究[12-13,18]統計了2年生存期相關數據；4項研究[5，12-13,18]統計了3年生存期相關數據；2項研究[5,18]統計了5年生存期相關數據。1年生存期(RR=1.38，95%CI：1.17～1.61，P=0.000)、2年生存期(RR=1.64，95%CI：1.23～2.17，P=0.001)、3年生存期(RR=1.88，95%CI：1.31～2.69，P=0.001)、5年生存期(RR=3.00，95%CI：1.02～8.80，P=0.045)差異均有統計學意義。

某體育場屋面鋼結構采用預應力懸索體系，其索結構體系由吊索、脊索、谷索、環索及前后邊索組成，外環鋼結構為鋼環桁架體系，外環鋼結構平面尺寸為234.32m×267.27m，內環尺寸為196.5m×135.88m，外環梁吊索、脊索、谷索節點都為72個，吊索節點處有2根吊索相交。體育場共用索17 726m，重732.42t。體育場屋面使用PTFE膜材，膜展開面積約為30 000m2。

表1　　納入研究的基本信息

A:完全緩解；B:部分緩解；C:總緩解；D:1年生存率；E:2年生存率；F:3年生存率；G:5年生存率；H:放射性肺炎；I:放射性食管炎；J:心臟毒性；K:血液學毒性；L:腎臟毒性；M:肝臟毒性；N:骨髓抑制；O:放射性皮膚炎；P:過敏反應；Q:惡心和嘔吐；R:體質量下降；3-DCRT:三維適形放射治療；CTR:常規放療；IMRT:調強放療；NR:表示該研究未報到該項數據。

2.4.3食管癌治療的安全性7項研究[6-7,10-11,13-14,16]報道了關于放射性食管炎的數據結果；3項研究[10,13,16]報道了關于骨髓抑制的數據結果；4項研究[3,7,10,16]報道了關于胃腸道反應(主要為惡心、嘔吐的發生)的數據結果。在放射性食管炎、胃腸道反應、骨髓抑制這些安全指標方面差異均無統計學意義(P=0.093、0.273、1.000)。

2.4.4發表偏倚分析1、2、3、5年生存期因納入的研究較少，未進行發表偏倚檢測。

2.4.4.1CR Meta分析的發表性偏倚分析對納入的文獻進行漏斗圖分析，14項研究的散點分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小；進行Begger和Egger檢驗，使用Begger秩相關法和Egger直線回歸法檢測發表偏倚，其中，Begger秩相關檢驗所得P=0.274，Egger線性回歸法所得P=0.142，均提示無明顯發表偏倚，見圖4。

2.4.4.2ORR Meta分析發表偏倚的分析結果對納入的研究進行漏斗圖分析，11項研究的散點圖分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性小；進行Begger和Egger檢驗，使用Begger秩相關法和Egger直線回歸法檢測發表偏倚，其中，Begg秩相關檢驗所得P=0.640，Egger線性回歸法所得P=0.461，均提示無明顯發表偏倚，見圖5。

2.4.5GRADE證據分級結果使用GRADEprofilerV3.6.1軟件進行證據分級。獲得證據質量評價的結果，輸出為SoF。證據的質量分為4個等級：高、中、低和極低。完全緩解的證據質量評價為高質量；1、2、3、5年生存期及ORR證據質量評價為中等質量；不良反應的證據質量評價為低質量。

圖2　　CR的Meta分析結果

A：未做敏感性分析前ORR的Meta分析結果;B：敏感性分析后排除勝照杰的研究后Meta分析結果。

圖3總有效率(ORR)的Meta分析結果

A：CR發表偏倚檢測漏斗圖;B:CR發表偏倚檢測Begger漏斗圖;C：CR 發表偏倚檢測 Egger直線回歸圖。

圖4CR Meta分析發表偏倚的分析結果

A：ORR發表偏倚檢測漏斗圖;B：ORR發表偏倚檢測Begger漏斗圖;C：ORR發表偏倚檢測Egger直線回歸圖。

圖5ORR Meta分析發表偏倚的分析結果

3　討　　論

放療是治療食管癌的主要手段之一，是有可能根治食管癌的一個重要手段。局部治療方法如手術、放療的目的主要在于減少或消除腫瘤組織，控制局部癥狀。消除吞咽困難是食管癌治療的一個主要目標，放療作為一種無創的療法極大地提高了腫瘤治療的控制率[19]。然而由于放療抵抗現象的存在，使放療的療效不甚完美[20]。

鴉膽子油乳是以鴉膽子石油醚提取物為原料，以大豆磷脂為乳化劑制成的水包油型乳劑，主要成分油酸、亞油酸與腫瘤細胞有特異的親和力，具有很強的抗癌活性。早先的研究中報道了鴉膽子油對癌細胞的G0、G1、G2、S、M期均有一定的殺傷和抑制作用[2]。在動物實驗和臨床試驗中均有報道鴉膽子油對實體腫瘤有一定的抑瘤作用，并對放療具有一定的抗腫瘤增效作用。

本文從鴉膽子油聯合放療治療食管癌的有效性及安全性出發，通過盡可能地收集相關RCT，進行系統評價。影響本次系統評價結果論證強度的因素可能有：(1)本系統評價納入的16項研究，雖然只有1項研究[16]未聲明隨機分組，但大部分研究都沒有詳細報道隨機分組的方法，在對受試者、研究人員與結局評價者施盲的相關評價中，納入的文獻沒有相關報道。在不完全結局數據報道的評價中，有8項研究[4-5,7，11-13，15,17]有相關詳細的描述；(2)放療的方案不同：8項研究使用的常規放療(CTR)，7項研究使用三維適形放療(3-DCRT)，1項研究使用調強放療(IMRT)，可能會對結果造成一定的影響。(3)在1、2、3、5年生存期的系統評價中，由于納入的研究較少，未進行發表偏倚檢測，結果可能不穩健。盡管盡可能地搜索符合納入標準的文獻，但仍可能受漏檢及未發表的陰性結果研究的影響，而造成發表偏倚且無法避免。

但總體而言，在近期療效及遠期生存期方面，鴉膽子油聯合放療治療食管癌組均優于對照組，尤其是近期療效，發表偏倚檢測提示系統評價結果穩健，推薦等級高；安全性方面，鴉膽子油聯合放療治療食管癌并不能夠增加放射性食管炎、骨髓抑制、胃腸道反應等不良反應的發生率。總之，鴉膽子油聯合放療治療食管癌值得臨床推薦。

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Effectiveness and safety of oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in the treatment of esophageal carcinoma：a Meta-analysis*

YangZe,LiYang,WanXiaoya,ZhouJianguo,BaiYuju△,MaHu,ShiLei,LiNing

(ChestOncology,AffiliatedHospital′sTumorHospitalofZunyiMedicalUniversity,Zunyi，Guizhou563000，China)

ObjectiveTo evaluate a systematicevaluation of effectiveness and safety of oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in the treatment of esophageal cancer,and provide reference for clinical research and clinical practice.MethodsWe searched Cochrane Library,PubMed,Embase,Web of Science,CBM,CNKI,VIP and Wan Fang database on line,as well as other auxiliary retrieval,and collected all of oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in treatment of esophageal carcinoma in RCTs.The quality of study was evaluated with Cochrane quality standards,and statistical analysis was performed using STATA version 12.0 software.ResultsA total of 16 RCTs were enrolled in the study.In these RCTs,the complete remission(CR) and total effective rate(ORR) were better than those of the control group(RR=1.40,95%CI:1.24-1.58，P<0.01)，(RR=1.09，95%CI:1.03-1.16,P=0.003)；long term effect:the 1 year(RR=1.38，95%CI：1.17-1.61，P=0.000),2 years(RR=1.64，95%CI：1.23-2.17，P=0.001),3 years (RR=1.88，95%CI：1.31-2.69，P=0.001)and 5 years (RR=3.00，95%CI：1.02-8.80，P=0.045)survival period results showed statistically significant difference；we compared radiation esophagitis,bone marrow suppression,gastrointestinal reactions,and these safety indicators showed no significant difference(P>0.05).ConclusionBoth in short-term and 1,2,3,5 years survival,oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in the treatment of esophageal cancer is superior than control group.Meanwhile,there was no increase in adverse effects induced by radiotherapy.Therefore,the mode of combined treatment is beneficial to clinical.

brucea javanica；randomized controlled trial；esophageal neoplasms；radiotherapy；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.021

貴州省科學技術基金資助項目(黔科合J字[2014]2186)。作者簡介：楊澤(1990-)，在讀碩士，主要從事放療增敏研究。△

，E-mail:BYJ6618@163.com。

R735.1

A

1671-8348(2016)14-1937-05

2015-11-08

2016-02-16)