外周T細胞淋巴瘤的治療進展

李靜敏　綜述　王華慶②　審校

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·綜 述·

外周T細胞淋巴瘤的治療進展

李靜敏①綜述王華慶①②審校

目前外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）的治療仍滯后于B細胞淋巴瘤的研究。傳統上PTCL患者多采用彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的治療方案，但療效不盡如人意。近年來，美國FDA批準了4種治療復發/難治性PTCL的新型藥物，日本批準了抗CCR4單克隆抗體用于治療成人T細胞白血病/淋巴瘤，新型藥物與標準CHOP方案聯合治療初治PTCL的研究正在進行中。最新研究表明，PTCL發生與表觀遺傳調節異常相關，對組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑高度敏感。本文就PTCL的治療進展進行綜述。

外周T細胞淋巴瘤化療干細胞移植普拉曲沙HDAC抑制劑聯合治療

T細胞淋巴瘤約占非霍奇金淋巴瘤10%～15%，在我國比例更高。2008年世界衛生組織（WHO）將T細胞淋巴瘤分為不同的病理亞型：T細胞、NK細胞淋巴瘤/白血病［1］。大致分為兩類：前T細胞腫瘤和胸腺后T細胞淋巴瘤，可原發于淋巴結、結外組織或皮膚。與侵襲性B細胞淋巴瘤相比，成熟或外周T細胞淋巴瘤的預后較差［2-4］。但間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）采用蒽環類為基礎的化療方案，如CHOP方案，其有效率與DLBCL相似［5］。起源于固有免疫系統的PTCL好發生于青少年，多為結外受累，好發部位為皮膚和黏膜，而起源于其他免疫系統的PTCL則好發于成年人，多為淋巴結受累，占PTCL的2/3以上［6］。

1　傳統治療

1.1化療（CHOP/CHOPE/其他方案）

除了ALCL、ALK陽性患者之外，PTCL采用CHOP方案獲得的總有效率（ORR）為60%～70%，但5年生存率（OS）僅為25%～35%，且無進展生存率（PFS）更低［2］。因此，以CHOP方案為基礎衍生出許多化療方案，但患者生存狀況改善甚微。德國非霍奇金淋巴瘤研究組（DSHNHL）進行了一項回顧性研究［3］，入組320例PTCL患者多為結內受累。對于年齡＜60歲且乳酸脫氫酶（LDH）正常者，CHOP聯合依托泊苷（CHOEP）組的療效優于CHOP組，3年無事件生存率（EFS）分別為75.4%、51.0%；加入依托泊苷獲益最大的為ALCL、ALK陽性組。Sung等［4］研究了CEOP-B（環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松、博來霉素）對PTCL的療效，共入組52例患者，ORR為63.5%，中位PFS和OS分別為18.0個月、39.5個月。最近的一項SWOGⅡ期試驗［7］，采用PEGS（順鉑、依托泊苷、吉西他濱、甲潑尼龍）方案治療初治患者，ORR為38%，2年PFS僅14%。概而言之，不含蒽環類的方案目前還未證明優于CHOP/CHOPE方案［8］。

已經明確結外NK/T細胞淋巴瘤（ENK/T）對含有L-天冬酰胺酶的方案敏感，如SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷）、AspaMetDex（L-天冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松）［9，10］，而對蒽環類為基礎的方案（CHOP或CHOP樣方案）不敏感。本研究采用培門冬酶聯合GeMox方案治療結外NK/T細胞淋巴瘤取得了滿意的療效［11］，共入組12例，客觀有效率為72.7%，疾病控制率為90.9%，提示該方案對結外NK/T細胞淋巴瘤有效。對早期患者，放療聯合化療是首選。

1.2造血干細胞移植

自2006年起，已有多個Ⅱ期試驗研究了自體造血干細胞移植（ASCT）在PTCL治療中的作用［12-14］。德國一項研究［12］入組83例患者，最初給予4個周期CHOP-21（3周方案）化療，對于未完全緩解（CR）患者，則繼續給予原方案治療2個周期；達CR/部分緩解（PR）者，則給予1～2個周期Dexa-BEAM（地塞米松、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭）或ESHAP（依托泊苷、甲基強的松龍、阿糖胞苷、順鉑）治療。隨后進行高劑量化療（HDT）/ASCT，采用全身照射和高劑量環磷酰胺進行預處理。誘導化療后，32例達CR，33例達PR，ORR為78%。其中，55例進行了HDT/ASCT。中位隨訪33個月，3年OS、PFS、無病生存率（DFS）分別為48%、36%、53%。另28例未移植患者，3年OS只有11%。北歐組的大規模Ⅱ期試驗［13］，采用6個周期CHOEP-14進行誘導化療，化療敏感且可耐受的患者接受ASCT，ORR為82%、CR率為51%。中位隨訪4.5年，預計5年OS及PFS在血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（ALCL）、ALK陰性患者中分別為70%、61%，在AITL患者中分別為52%、49%，在外周T細胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）患者中分別為47%、38%。基于這些經驗，臨床專家對于PTCL患者，建議給予劑量密集CHOEP化療，隨后為化療敏感患者進行ASCT。

異基因干細胞移植（AlloSCT）對于復發/難治性PTCL來說，是一種潛在可治愈的方法。首個前瞻性Ⅱ期試驗表明，復發/難治性PTCL采用AlloSCT達到緩解后，緩解期持續較長，提示可能存在“移植物抗T細胞淋巴瘤”效應［15］。Corradini等［16］進行了一項前瞻性試驗，給PTCL患者采用高強度化學免疫治療進行誘導，緩解者進行AlloSCT，4年PFS為69%。Voss等［17］研究了肝脾T細胞淋巴瘤（HSTCL）患者，給予高強度ICE（異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）或IVAC（異環磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷）治療，隨后進行AlloSCT，獲得滿意的療效。

2　新型藥物

大量前瞻性研究表明，早期治療失敗仍然是影響T細胞淋巴瘤患者生存的主要因素，因此亟待探索新型藥物。

2.1普拉曲沙

普拉曲沙（pralatrexate）是首個獲批上市治療復發/難治性PTCL的藥物，為葉酸拮抗劑，對還原型葉酸載體（RFC）具有高度親和性。前期臨床試驗已經證實了普拉曲沙的抗腫瘤活性，隨后開展了一項Ⅱ期研究［18］，入組了48例淋巴瘤患者，ORR為31%，17%的患者達到CR。亞組分析，B細胞、T細胞淋巴瘤的ORR分別為10%、54%。8例CR患者均為T細胞淋巴瘤，PTCL中6例達PR，其中4例PET-CT為陰性。說明相對于B細胞，T細胞淋巴瘤對普拉曲沙的獲益更大。

隨后開展的國際性Ⅱ期臨床研究，即PROPEL研究［19］，探索了普拉曲沙對復發/難治性PTCL的療效。納入115例患者，其中111例接受了普拉曲沙治療。結果顯示ORR為29%，CR率為11%，緩解期約為12個月。

普拉曲沙最常見的不良反應為黏膜炎。I期臨床試驗顯示3～4級黏膜炎的發生率為21%，大部分患者為2級黏膜炎［18］。采用劑量調整和服用甲酰四氫葉酸的方法可以降低黏膜炎的發生率。臨床上多采用普拉曲沙劑量遞增的方法，開始為每周10 mg/m2，然后升至每周20 mg/m2，最高到每周30 mg/m2。如果期間患者出現了黏膜炎，則停止上調劑量。另外，在使用普拉曲沙前一天、用藥當天和第二天使用甲酰四氫葉酸（15～25 mg，口服，1次/日或2次/日）可以減輕黏膜炎。

2.2HDAC抑制劑

已有證據表明，T細胞淋巴瘤的表觀基因異常在皮膚T細胞淋巴瘤（PTCL）的發生發展中起著重要作用。PTCL表觀基因突變的發現和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑的應用使PTCL的預后得到了改善。目前該類藥物有三種，其中貝利司他（belinostat）用于治療PTCL，伏立諾他（vorinostat）被批準用于CTCL，隨后羅米地辛（romidepsin）被批準用于CTCL和PTCL。貝利司他、伏立諾他為異羥肟酸的衍生物，是Ⅰ類、Ⅱ類HDACs抑制劑，而羅米地辛是環肽類化合物，是Ⅰ類HDACs抑制劑［20-21］。HDAC抑制劑并非簡單改變組蛋白乙酰化引起的基因轉錄，機制更為復雜。研究表明［22］，細胞內組蛋白去乙酰化的水平與細胞死亡并無相關性，達到某一閾值后才能導致細胞死亡。研究表明［23-25］，HDAC抑制劑與其他促細胞凋亡藥物或表觀遺傳靶向藥物聯合療效更佳。

具有我國自主知識產權的1.1類新藥HDAC抑制劑—西達本胺單藥對PTCL也顯示出良好療效。西達本胺是全球首個獲批上市的選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑，用于治療復發及難治性外周T細胞淋巴瘤。一項Ⅱ期臨床研究［26］采用西達本胺單藥治療復發/難治性PTCL，ORR為28%，中位PFS、OS分別為2.1個月、21.4個月，46%的患者在6周內獲益（CR/ CRu+PR+SD），獲益患者的OS顯著延長，表明西達本胺可作為PTCL二線治療的新選擇。

2.3其他新型藥物

除HDAC抑制劑之外，其他藥物對PTCL也顯示出一定療效，其中之一就是抗CD30單抗（brentuximab vedotin，BV）。一項Ⅱ期研究［27］給復發/難治性PTCL患者采用BV治療，ORR為84%，CR率為57%。

另一種對PTCL有效的是極光A激酶抑制劑（alisertib）。一項Ⅱ期研究［28］對入組的48例PTCL患者給予alisertib治療，ORR為27%，在8例既往接受高強度治療的患者中alisertib對4例有效。Barr等［29］進行了同樣的研究，可評估的37例患者中，ORR為30%。alisertib聯合羅米地辛治療PTCL的前期臨床研究表明，聯合用藥僅對T細胞淋巴瘤有協同效應，而對B細胞淋巴瘤則無此作用。基于以上數據，研究者正在開展一項分別采用alisertib、普拉曲沙/羅米地辛單藥治療復發/難治性PTCL的對比研究。

3　傳統化療與新型藥物聯合

德國和北歐淋巴瘤組合作完成的Ⅲ期臨床研究（ACT研究），探索了CHOP聯合抗CD-52單抗-阿倫單抗的療效。該研究入組了252例PTCL患者，給予阿倫單抗+強化CHOP方案治療6個周期，化療敏感且年齡＜60歲的患者采用ASCT進行鞏固治療，結果尚未公布。前期試驗正嘗試將CHOP或CHOP樣方案與新型藥物聯合，如羅米地辛、普拉曲沙，并與CHOP方案作比較。

4　結語

PTCL屬于一組異質性疾病，目前多采用B細胞淋巴瘤治療方案，如CHOP或CHOP樣方案，但療效欠佳，尚無最佳治療方案。對于化療敏感的年輕患者，在獲得緩解后可進行干細胞移植治療。在分子、免疫表型和遺傳機制方面取得的重大成果，為PTCL的靶向治療提供了新研究的選擇，一些新型藥物，如普拉曲沙、羅米地辛、西達本胺、brentuximab vedotin等在PTCL中取得了滿意療效。后續研究中，傳統治療與新型藥物的聯合治療成為研究熱點，以期進一步提高療效。

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（2015-11-25收稿）

（2016-01-26修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）

李靜敏專業方向為淋巴瘤內科治療。

E-mail：lijingmintmu@163.com

Advances in therapeutic options of peripheral T-cell lymphoma

Jingmin LI1，Huaqing WANG1，2
Correspondence to：Huaqing WANG；E-mail：huaqingw@163.com
1Department of Lymphoma，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；2Department of Oncology，Tianjin Union Medicine Center，Tianjin 300121，China

To date，the treatment of peripheral T-cell lymphomas（PTCL）has lagged behind B-cell malignancies.Traditionally，paradigms for diffuse large B-cell lymphoma were applied to patients with PTCL，but the outcomes were poor.Recently，the FDA has approved four drugs for patients with relapsed/refractory PTCL，and the Japanese government has approved of anti-CCR4 monoclonal antibody for patients with adult T-cell leukemia/lymphoma.Clinical studies are exploring the combination of these new agents into standard CHOP-based regimens for patients with newly diagnosed PTCL.Recent studies have revealed that PTCL may be associated with epigenetic dysregulation and is thus sensitive to histone deacetylase inhibitors.These advances provide a new understanding of PTCL，whose therapeutic options will be presented in this review.

peripheral T-cell lymphoma，chemotherapy，stem cell transplantation，pralatrexate，histone deacetylass inhibitors，combination therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.04.318

①天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②天津市人民醫院腫瘤診治中心

王華慶huaqingw@163.com