急性單發性創傷性顱腦損傷術后凝血功能障礙與肝功能異常的相關性

包義君,王鵬飛,陶山偉,李力卓,張德威,黃小龍,張文泰,趙　丹,王運杰

(1.中國醫科大學附屬第一醫院神經外科,沈陽110001;2.河北北方學院第一附屬醫院神經外科,河北張家口075000;3.中國醫科大學附屬盛京醫院急診科,沈陽110004;4.海南醫學院附屬醫院急危重癥醫學部,海口570102)

急性單發性創傷性顱腦損傷術后凝血功能障礙與肝功能異常的相關性

包義君1,王鵬飛2,陶山偉1,李力卓3,4,張德威1,黃小龍1,張文泰1,趙丹1,王運杰1

(1.中國醫科大學附屬第一醫院神經外科,沈陽110001;2.河北北方學院第一附屬醫院神經外科,河北張家口075000;3.中國醫科大學附屬盛京醫院急診科,沈陽110004;4.海南醫學院附屬醫院急危重癥醫學部,海口570102)

目的分析急性單發性創傷性顱腦損傷術后凝血功能障礙與肝功能異常的關系.方法回顧性分析我科2012年1月至2014年12月收治的滿足入組條件的凝血功能障礙患者51例,按照1∶3配比進行病例對照研究,分析術后凝血功能障礙的發生與肝功能的相關性.結果將配比的凝血功能障礙組和對照組患者按照格拉斯哥昏迷評分(GCS)分為重型顱腦損傷(GCS 3～8分)和輕中型顱腦損傷(GCS 9～15分),結果表明術后凝血功能障礙的發生與創傷性顱腦損傷的嚴重程度相關(P< 0.001).在重型顱腦損傷中,肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)與術后凝血功能障礙呈正相關(P=0.008,OR=4.318,95%CI 1.429～13.053和P=0.036,OR=3.109,95%CI 1.064～9.081),而在輕中型顱腦損傷中ALT和AST與術后凝血功能障礙無明顯相關性(P>0.05).其他指標堿性磷酸酶、γ-谷氨酰基轉移酶和總膽紅素無論在重型還是輕中型顱腦損傷中,均與術后凝血功能障礙無統計學相關性(P>0.05).結論急性單發性創傷性重型顱腦損傷術后凝血功能障礙與肝功能異常密切相關,臨床醫生不應忽視手術后凝血功能障礙的發生,應在圍手術期嚴密監測肝功能并糾正肝功能異常,防止術后凝血功能障礙的出現,改善患者預后.

急性單發性創傷性顱腦損傷;凝血功能障礙;肝功能

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目前全世界創傷性顱腦損傷的年發病率大約為211.35/10萬人[1],其死亡率和病殘率高居不下,近期并發癥和遠期后遺癥給患者的生存質量帶來巨大影響,成為中青年致殘、致死的主要原因[2].創傷性顱腦損傷特別是重型顱腦損傷,由于并發癥發生率高且致殘致死率高,醫療資源消耗大,應引起臨床工作者的重視.創傷性顱腦損傷發生后,可因為凝血纖溶系統平衡被打破,出現凝血功能障礙,導致創傷性凝血病發生,即可因凝血亢進導致微小血栓形成造成供血不足,也可由于纖溶亢進引起顱內出血進展[3].多發性創傷性凝血病發病率較高,低灌注、低體溫和酸中毒在創傷發生后非常常見,是導致多發性創傷性凝血病的重要原因[4].但對于單發性創傷性顱腦損傷的患者(頭部簡明損傷定級評分≥3分且其他部位損傷評分<3分),發生創傷性凝血病的概率并不低,平均在32.7%左右(10%～ 97.3%)[5].急性創傷性顱腦損傷尤其是重型顱腦損傷,可出現繼發性肝功能損害,包括創傷應激、感染、藥物應用、低血壓、失血等,可導致肝臟缺血,進一步加重肝臟損害[6].肝臟功能與凝血因子合成等密切相關,因此肝功能障礙可影響凝血功能.

急性單發性創傷性顱腦損傷術后凝血功能障礙與肝功能的關系仍有待進一步研究,因此本研究回顧性分析了2012年1月至2014年12月間于中國醫科大學附屬第一醫院神經外科手術治療且滿足入組條件的住院患者,采集凝血功能相關指標、肝功能以及其他相關臨床信息,與同期收治的術后未出現凝血功能異常的患者做配對比較,分析急性單發性創傷性顱腦損傷患者術后凝血功能障礙的發生及其與肝功能異常的相關性.

1　材料與方法

1.1研究對象

選擇2012年1月至2014年12月間于中國醫科大學附屬第一醫院神經外科住院治療的顱腦損傷患者.入組標準:(1)有明確的外傷史;(2)創傷發生在入院前3 d內(急性);(3)除頭部外創傷嚴重程度評分(3個以上部位簡明損傷定級評分最高值的平方和)<16(單發性);(4)因病情需要,接受開顱手術.在此基礎上,術后1周內復查凝血功能指標,術后合并凝血功能障礙的患者納入凝血障礙組,而無凝血功能障礙的患者納入對照組.排除標準:(1)既往凝血病史或抗凝抗血小板藥物服用史;(2)傷前患有腦部疾病(腫瘤或血管性疾病)及其他部位的惡性腫瘤;(3)存在腎功能障礙;(4)受傷前已存在肝功能異常或明確的急慢性肝膽系統疾病;(5)失血量>20%;(6)大量輸液史;(7)合并酸中毒.

嚴格按照入組及排除標準,納入凝血障礙組患者51例,同時選擇同期術后未出現凝血功能障礙患者153例作為對照組,按1∶3比例配比,配比因素包括年齡、性別、受傷方式、受傷至入院時間、手術時間、術中出血量及受傷類型等.患者入院時受傷嚴重程度按照格拉斯哥昏迷評分(G1asgow coma sca1e,GCS)分類,GCS 3～8分為重型顱腦損傷,GCS 9～15分為輕中型顱腦損傷.

1.2凝血功能障礙的判斷標準

有文獻[7,8]報道創傷性凝血功能障礙與創傷性顱腦損傷的嚴重程度呈正相關,因此本研究驗證了術后凝血功能障礙是否與顱腦損傷的嚴重程度相關.凝血功能障礙的判斷標準為以下指標中一項或一項以上異常,包括凝血酶原時間延長>3 s(參考值11.0～14.3 s)、凝血酶原活動度<60%(參考值80% ～120%)、國際標準化比值>1.2(參考值0.82～1.15)、活化部分凝血活酶時間延長>10 s(參考值31.5～ 43.5 s)、纖維蛋白原<2 g/L(參考值2.00～4.00 g/L)、血小板計數<100X109/L[參考值(100～300)X109/L].

1.3肝功能異常的判斷標準

為分析急性單發性創傷性顱腦損傷患者術后凝血功能障礙是否與肝功能指標相關,采集患者術前以及術后3 d內的肝功能化驗檢查指標.血清丙氨酸氨基轉移酶(a1anine aminotransferase,ALT,參考值9～50 U/L)、血清天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase,AST,參考值15～40 U/L)、血清堿性磷酸酶(a1ka1ine phosphatase,ALP,參考值45～125 U/L)、血清γ-谷氨酰基轉移酶(γ-g1utamy1 transpeptidase,γ-GT,參考值10～60 U/L)、血清總膽紅素(tota1 bi1irubin,TBIL,參考值3.4～20.5 μmo1/L),以上指標中一項及一項以上超過正常值上限即為肝功能異常.

1.4統計學方法

所有統計分析采用SPSS 22.0統計分析軟件完成,二分類計數資料(性別、受傷原因和受傷類型)比較采用Pearsonχ2檢驗,計量資料(年齡、受傷至入院時間、手術時間、術中出血量)比較采用兩獨立樣本的t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義.

2　結果

2.1一般資料

凝血障礙組和對照組患者相比,一般資料無統計學差異(P>0.05),表明2組患者具有較強可比性,見表1.

2.2術后凝血功能障礙與顱腦損傷嚴重程度相關

表1　凝血障礙組和對照組患者的一般資料Tab.1 General information o f the two even ly matched groups

根據GCS,凝血障礙組GCS 3～8分28例,GCS 9～15分23例,對照組GCS 3～8分30例,GCS 9～15分123例,創傷性顱腦損傷術后凝血功能障礙與創傷嚴重程度密切相關(Pearsonχ2檢驗,P<0.001).

2.3ALT和AST與術后凝血功能障礙相關

鑒于創傷性顱腦損傷后凝血功能障礙與患者受傷程度密切相關,本研究分析了在不同程度的顱腦損傷患者中,肝功能各主要指標變化與術后凝血功能障礙之間的關系.首先檢測能夠反映肝細胞功能的指標,包括ALT和AST在不同程度的顱腦損傷中與術后凝血功能障礙是否相關.如表2所示,在輕中型顱腦損傷中,術后凝血功能障礙與ALT異常和AST異常無明顯相關性(Pearsonχ2檢驗,均P>0.05),但在重型顱腦損傷中術后凝血功能障礙與ALT異常和AST異常具有相關性(Pearsonχ2檢驗,P=0.008和P=0.036).

2.4ALP、γ-GT、TBIL與術后凝血功能障礙無明顯相關性

常用的肝功能化驗檢測指標中,除了反映肝細胞功能的ALT和AST外,還有反映膽管系統功能的指標,包括ALP、γ-GT和TBIL.本研究分析了上述指標在不同程度顱腦損傷患者中對術后凝血功能障礙是否發生影響.如表3所示,ALP、γ-GT和TBIL無論在輕中型還是重型顱腦損傷中,與術后凝血功能障礙都無明顯相關性(Pearsonχ2檢驗,P>0.05).

3　討論

創傷性顱腦損傷后尤其手術后出現的凝血功能障礙應該引起臨床重視.急性顱腦損傷后產生的凝血功能障礙以及肝功能的變化被認為與顱腦損傷的嚴重程度和病情發展密切相關,而當前在國際上針對顱腦損傷后出現凝血功能障礙的大多數觀點認為由于內外源凝血途徑被激活,同時與應激導致的相關細胞因子釋放有關,但具體的機制仍未十分明確.

表2　不同程度顱腦損傷患者中ALT和AST與術后凝血功能障礙的相關性Tab.2 The correlation of ALT and AST w ith post?operative coagulopathy among the different severity groups o f tramatic brain injury

表3　不同程度顱腦損傷患者中ALP、γ?GT、TBIL與術后凝血功能障礙的相關性Tab.3 The correlation of ALP,γ?GT,and TBIL w ith post?operative coagulopathy among the different severity groups of tramatic brain injury

主流觀點認為創傷后凝血功能障礙主要是由于組織因子釋放激活外源性凝血途徑導致[9].組織因子即凝血因子Ⅲ,在腦組織內富集,顱腦損傷后組織因子大量釋放,外源性凝血途徑啟動,炎性因子釋放,激活血小板活性并形成纖維蛋白原,嚴重者可發生彌散性血管內凝血.凝血因子過度消耗后引起纖維溶解亢進,進而導致出血發生,相關實驗也證實了創傷性顱腦損傷患者血液中組織因子含量和活性均明顯升高[10,11].近來研究[12]提出,顱腦損傷性凝血病尤其是多發性創傷性顱腦損傷性凝血病除與血液稀釋、代謝性酸中毒及體溫降低等有密切關系外,與組織低灌注、血小板功能降低、繼發炎性反應、C蛋白通路傳導異常也有一定關系.對于單發性創傷性顱腦損傷,研究表明在血液稀釋、酸中毒和體溫改變發生率并不高的情況下也能發生凝血功能障礙,提示其他機制也在發生作用,有待進一步分析研究.

凝血和抗凝系統的失衡在急性顱腦損傷產生的凝血功能障礙中發揮著重要的作用,由于顱腦損傷會帶來相應部位的血管受損、破裂出血,因此凝血系統被迅速激活,大量的血小板粘附在血管損傷處,血小板在促進凝血因子Ⅺ活化的同時,自身又分泌大量的細胞因子如二磷酸腺苷、5-羥色胺,可進一步加強血小板的粘附和聚集作用,導致血栓的形成.而肝臟作為除了凝血因子Ⅷ外其他凝血因子、凝血酶、抗凝血酶、纖溶酶等的產生部位,毋庸置疑在創傷后的凝血障礙中發揮著巨大的作用.肝功能損傷,凝血因子產生減少,由肝合成的血漿纖溶酶原激活物抑制物減少及組織型纖溶酶原激活物滅活減少,從而引起出血傾向.但同時由于抗凝血酶Ⅲ的合成減少,反而會促進血栓的形成,從而使體內整個凝血與抗凝系統的平衡處于紊亂的狀態.有報道證實纖維蛋白酶原含量在急性顱腦創傷的患者中會出現不同程度的降低,纖維蛋白原轉化為纖維蛋白作為血栓最后形成的關鍵步驟,同樣也依賴于肝功能的變化,肝功能的嚴重障礙會導致纖維蛋白原合成減少.本研究表明,創傷性顱腦損傷發生后患者可出現肝功能損害,尤其在重型顱腦損傷中,AST和ALT均高于正常對照組.本研究中, ALT、AST與重型創傷性顱腦損傷后凝血異常呈正相關,表明重型創傷性顱腦損傷后肝功能受損明顯,且進一步導致凝血功能障礙.

顱腦創傷后的肝損害可作為評價顱腦損傷嚴重程度和病情發展的指標,因此術后常規進行肝功能如ALT、AST水平的監測,對進一步了解把握患者病情和評估預后具有重要意義.而保肝藥物的應用,維持較好的營養狀態等措施,能夠及時逆轉創傷后的肝損害,糾正凝血和抗凝系統的失衡,從而對改善患者預后產生良好的影響.然而目前對急性顱腦創傷后肝功能損害的發生機制尚未有明確的定論,研究提示可能與應激后引起細胞凋亡機制的啟動、炎性因子大量釋放、氧自由基清除受阻、鈣離子超載等眾多機制有關[13,14].因此,在創傷后監測肝功能的同時,對肝功能損害的干預要綜合考慮,在保肝的同時聯合應用抗炎、營養、清除自由基等措施,才可能有效改善患者的預后.

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(編輯陳姜)

Correlation ofPost-operativeCoagulopathywith Liver Function in Patientswith Acute Isolated Traumatic Brain Injury

BAO Yi-jun1,WANG Peng-fei2,TAO Shan-wei1,LI Li-zhuo3,4,ZHANG De-wei1,HUANG Xiao-1ong1,ZHANG Wen-tai1, ZHAODan1,WANGYun-jie1
(1.Department of Neurosurgery,The First Hospita1,China Medica1 University,Shenyang 110001,China;2.Department of Neurosurgery,The First Hospita1 of Hebei North University,Zhangjiakou 075000,China;3.Emergency Department,Shengjing Hospita1,China Medica1 University,Shenyang 110004,China;4.Department of Critica1Careand EmergencyMedicine,The Affi1iated Hospita1ofHainanMedica1University,Haikou 570102,China)

Objective To eva1uate the corre1ation between 1iver function and post-operative traumatic coagu1opathy in patients with acute iso1ated traumatic brain injury.M ethods A retrospective ana1ysis was carried out inc1uding 51 post-operative coagu1opathy cases and 153 matched contro1 cases of acute iso1ated traumatic brain injury according to the inc1usion and exc1usion criteria from January 2012 to December 2014.The corre1ation between 1iver function and post-operative coagu1opathy was assessed.Results According to G1asgow coma sca1e(GCS),the inc1uded cases were c1assified as the severe group(GCS 3-8)and mi1d-moderate group(GCS 9-15).The positive corre1ation was shown between post-operative coagu-1opathy and 1iver dysfunction(P<0.001).In the cases of severe traumatic brain injury,a1anine aminotransferase and aspartate transaminase were positive1y corre1ated with post-operative coagu1opathy(P=0.008,OR=4.318,95%CI 1.429-13.053 and P=0.036,OR=3.109,95%CI 1.064-9.081),but not corre1ated in mi1d-moderate brain injury(P>0.05).In contrast,there were no significant differences for a1ka1ine phosphatase,γg1utamy1 transpeptidase and tota1 bi1irubin in both sever group and mi1d-moderate group(P>0.05).Conclusion There is a c1ose re1ationship between 1iverdysfunction and post-operative coagu1opathy in patientswith acute iso1ated severe traumatic braininjury,which indicates that themonitor-ingand correctionof1iverdysfunctionarevita1for thepredictionofpost-operativecoagu1opathyand therecoveryof thepatients.

acute iso1ated traumatic brain injury;coagu1opathy;1iver function

R651.1

A

0258-4646(2016)03-0209-05

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.03.005

教育部留學回國人員科研啟動基金(教外司留[2013]1792號);遼寧省自然科學基金(2015020460,2013021083);沈陽市科技創新專項基金人口與健康科技攻關專項(F13-220-9-53)

包義君(1975-),男,副教授,博士. E-mai1:baoyijun@mai1.cmu.edu.cn

2015-12-03

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