重型再生障礙性貧血異基因造血干細胞移植后EBV病毒感染的臨床特點分析

何合勝 齊晶 黃東平

【摘 要】：目的：分析重型再生障礙性貧血患者異基因造血干細胞移植后EB病毒感染情況。方法：回顧性分析在我院行異基因造血干細胞移植的10例重型再生障礙性貧血患者資料。結果：10例重型再生障礙性貧血患者行異基因造血干細胞移植過程中6例發生EBV病毒感染、其中1例為移植后淋巴增殖性疾病;經過治療6例EBV陽性患者中5例患者EBV-DNA轉陰。結論：重型再生障礙性貧血患者造血干細胞移植后EB病毒感染的發生率較高，影響患者預后。

【關鍵詞】造血干細胞移植;EB病毒;EBV病

【中圖分類號】R729【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）06-03--01

重型再生障礙性貧血由于造血功能衰竭，極易發生貧血、出血、嚴重感染，臨床死亡率高。造血干細胞移植是治愈該類疾病的一種重要手段。但重型再生障礙性貧血異基因造血干細胞移植后容易發生各類細菌、真菌、病毒等病原性感染，其中EBV病毒感染是異基因造血干細胞移植較常見的感染病毒之一。移植后免疫重建延遲，導致EBV病毒感染，容易引起EBV血癥、移植后淋巴增殖性疾病及多種器官功能損害。本文擬總結我科近年來重型再生障礙性貧血異基因造血干細胞移植后EBV病毒感染患者的臨床特點，有利于提高對該病的早期診斷及合理治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

重型再生障礙性貧血患者來源于2014年3月至2018年12月在皖南醫學院第一附屬醫院血液內科住院患者，其中男7例，女3例，年齡4-49歲。 10例患者中發生EBV病毒感染6例，感染患者中5例為重型再生障礙性貧血I型患者，1例為極重型再生障礙性貧血。所有患者在移植前EBV-DNA病毒負荷均在檢測正常范圍內。

1.2 EB病毒的檢測與診斷

所有患者于移植前及移植后定期行病毒檢測。以定量PCR方法檢測患者血中EBV-DNA拷貝數。EBV-DNA>500copies/mL為EBV陽性。EBV病毒感染：患者血液標本中EBV-DNA檢測陽性，但不一定伴有臨床癥狀或影像學征象。臨床診斷EBV病：存在EBV-DNA陽性且伴有肝、脾、淋巴結腫大，無法用其他原因解釋的發熱、淋巴結腫痛、頭痛、嘔吐及神經精神異常，但無病理依據。

1.3 治療

一旦檢測出外周血EBV-DNA拷貝數升高，所有6例EBV病毒感染患者予以更昔洛韋或阿昔洛韋治療，其中5例聯用丙種球蛋白治療及利妥昔單抗治療。其它治療手段包括減停免疫抑制劑及支持對癥治療。

2 結果

2.1 臨床資料? ?6例重型再生障礙性貧血患者移植相關臨床資料見表1

2.2 EBV血癥的發生率及轉歸

10例進行造血干細胞移植的重型再生障礙性貧血患者，6例發生EBV病毒感染，其中1例患者在病程中出現發熱、脾大且無法用其它原因解釋，故臨床診斷為EBV病，結合臨床特點考慮為移植后EB病毒相關淋巴增殖性疾病PTLD。發生EBV感染后予以上述治療手段6例EBV病毒陽性患者5例EBV病毒轉陰，1例患者EBV病毒陽性患者未轉陰。1例PTLD患者經過利妥昔單抗治療2次后EBV病毒轉陰，臨床癥狀及體征消失。

3 討論

異基因造血干細胞移植后經常發生各種感染，其中EBV感染是移植后常見的一種病毒感染。隨著去T細胞移植、無關供者、ATG使用，導致異基因移植后EBV感染的發生率增高[1]。我們的研究結果顯示10例重型再生障礙性貧血患者中發生EBV病毒血癥6例，6例中死亡3例，而4例未發生EBV病毒血癥患者全部存活至今。因此我們推測EBV病毒血癥的發生會對患者產生不良預后。另外10 例患者中7例為同胞全合移植，3例為單倍體相合移植，其中3例單倍體相合移植患者全部發生EBV病毒感染。盡管我們的病例數偏少，但也一定程度反映出單倍體相合移植是EBV感染的高危因素。

與EBV感染相關的危險因素包括：去除T細胞移植、使用抗胸腺細胞球蛋白、HLA不相合等[2-3]。我們6例EBV感染患者都使用了化療藥物及ATG，其中3例患者為HLA不相合。因此在移植中存在高危因素越多，感染EBV風險越大。

目前EBV感染的治療包括減停免疫抑制劑[4]、利妥昔單抗搶先治療。利妥昔單抗通過ADCC及CDC效應殺傷B淋巴細胞，是治療移植后EBV感染的重要手段，有效率37%～69%[5]。當然，供者淋巴細胞輸注或EBV特異性CTL細胞也有助于殺傷感染EBV病毒的B淋巴細胞。而EBV感染一般抗EBV病毒治療無確切效果，但Funch等[6]報道在腎移植后1年內使用更昔洛韋可以減少超過80%的EBV-PTLD發生。因此，抗病毒治療可能也適用于allo-HSCT后EB病毒再激活患者的治療。我們6例EBV感染患者采取抗病毒、丙種球蛋白、減停免疫抑制劑、及利妥昔單抗治療，6例患者中5例EBV-DNA轉陰，因此采用綜合手段治療，有助于更好的降低EBV病毒負荷。

PTLD發病與受者免疫功能低下尤其T細胞免疫功能低下及EBV感染有關。本組1例PTLD患者移植時的預處理方案使用ATG，會耗竭T淋巴細胞及損傷T淋巴細胞功能。因此會加大發生PTLD的概率。有文獻報道，PTLD發生時多數患者外周血EBV陽性，本例PTLD患者診斷時EBV也陽性。因此密切監測EBV血癥的發生及全身的淋巴造血系統是否受累對早期診斷PTLD非常有幫助。

總之，重型再生障礙性貧血異基因造血干細胞移植后EBV感染發生率高，其中單倍體相合移植后感染率更高，移植中使用ATG導致T細胞數目下降也是發生EBV感染的高危因素。因此在重型再生障礙性貧血異基因造血干細胞移植后應該密切監測EBV-DNA，盡早發現EBV感染及EBV相關淋巴增殖性疾病，從而積極進行合理預防及干預，減少EBV感染相關并發癥引起的死亡。

參考文獻

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