華氏巨球蛋白血癥1例分析并文獻復習

歐陽成宏，何　玲（1.貴州醫科大學，貴州貴陽550004；2.貴州醫科大學附屬醫院血液內科，貴州貴陽550004）

華氏巨球蛋白血癥1例分析并文獻復習

歐陽成宏，何玲△
（1.貴州醫科大學，貴州貴陽550004；2.貴州醫科大學附屬醫院血液內科，貴州貴陽550004）

Waldenstr?m巨球蛋白血癥；漿細胞；淋巴瘤；免疫球蛋白M；骨髓/病理學

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）又稱淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL），是一類以小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞增多的血液系統惡性腫瘤，屬于惰性非霍奇金淋巴瘤，其發病率較低，約占血液系統腫瘤的2%，發病人群主要以60歲以上的老年男性為主，其臨床表現呈多樣性，但主要以血象異常、肝脾淋巴結腫大、高黏滯綜合征、周圍神經病變等表現為主。現將本院2015年12月13日對1例WM患者的診斷、鑒別及治療情況分析報道如下。

1　臨床資料

患者，男，60歲，因“頭昏、眼花、胸悶10 d，加重2d”入院，患者于當地醫院查“血常規：白細胞計數（WBC）2.39 g/L，紅細胞計數（RBC）1.93 T/L，血紅蛋白（Hb）59.00 g/L，血小板計數（Plt）72.00 g/L。肝、腎功能：球蛋白（GLO）69.20 g/L，清蛋白（ALB）39.30g/L，肌酐（CREA）96.00 μmol/L。維生素B1277 pmol/L。免疫球蛋白：IgA 0.57 g/L，IgG 10.51 g/L，IgM 34.99 g/L。血β2微球蛋白（β2-MG）5.07 mg/L。腫瘤標志物全套未見異常。因考慮為“多發性骨髓瘤”于本院就診。入院查體：神清合作，面色蒼白，皮膚黏膜無黃染，無出血點，淺表淋巴結未捫及腫大，胸骨無壓痛，兩肺呼吸音清，無干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，雙下肢無水腫。完善血常規：WBC 2.91 g/L，中性粒細胞計數（Neut）1.72 g/L， Hb 55.00 g/L，Plt 63.00 g/L。肝腎功能及電解質：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）7.16 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）18.60 U/L，總蛋白（TP）98.78 g/L，ALB 38.06 g/L，GLO 60.72 g/L，CREA 80.77 μmol/L。免疫球蛋白、單項補體（C3、C4）：IgA 0.461g/L，IgM 55.30 g/L。血β2-MG 3.50 mg/L。輕鏈系列（血）：K輕鏈6 820.00 mg/dL。輕鏈系列（尿）：K輕鏈6 820.00 mg/dL。蛋白質電泳：ALB 35.7%，α球蛋白（ALPHA1）3.1%，γ球蛋白（GAMMA）44.3%。免疫固定電泳：類彈性蛋白（ELP）陽性，IgM陽性，κ輕鏈陽性。彌散性血管內凝血（DIC）全套檢查、鐵蛋白、乳酸脫氫（LDH）未見明顯異常。胸部CT示：（1）雙肺CT平掃未見明顯異常；（2）縱隔內增大淋巴結；（3）胸椎退變；（4）肝右葉小囊腫。骨髓常規示（圖1）：骨髓增生明顯活躍，粒系占7.0%，紅系占11.0%，粒系增生減低，粒細胞有核漿發育不平及中毒顆粒；紅系增生減低，見中晚幼紅細胞；成熟紅細胞呈典型緡錢狀改變；淋巴細胞占73%，其中原幼淋巴細胞占2%；漿細胞增生，占9%，可見雙核漿細胞。考慮為WM，建議行免疫表型進一步確診。骨髓病理活檢：（骨髓）有核細胞增生取代大部分脂肪組織；增生的為一些中等或中等偏小的細胞，少數細胞髓過氧化酶（MPO）或CD235a+，可見單圓核及多圓核巨核細胞；網狀纖維增加，疑腫瘤浸潤，待免疫組織化學標記幫助進一步明確。流式免疫表型檢測報告示：異常細胞（R3）比例較高，占全部有核細胞的71.03%，表達CD8、CD19、CD22、CD20、人類白細胞抗原-DR（HLA-DR），不表達CD5、CD16、CD10、CD7、CD19、CD14、CD117、CD123、CD64、CD11B、CD38、CD9、CD138、CD56、CD3、CD4。考慮為B系淋巴瘤浸潤骨髓。結合各項實驗室檢查結果，診斷為WM。鑒于免疫表型CD20陽性及患者的一般情況，予RF方案（利妥昔單抗375 mg/m2，第0天；氟達拉濱25 mg/m2，第1～5天）化療，并輔以水化、堿化、護胃、護心、保肝、止吐等治療，靜脈滴注利妥昔單抗前予地塞米松、苯海拉明預防過敏反應。化療后患者頭昏、眼花、胸悶等癥狀較前好轉并出院。

圖1　骨髓涂片（瑞氏染色，1 000×）

2　討　論

WM為一種罕見的血液系統惡性疾病，目前臨床上診斷WM采用的是2008年WHO提出的診斷標準：血清中存在單克隆免疫球蛋白IgM（IgM蛋白含量不限）；骨髓中克隆樣淋巴樣漿細胞大于或等于10%；瘤細胞具有典型的免疫表型（sIgM+、CD5+/-、CD10-、CD19+、CD20+、CD23-），排除其他淋巴細胞增殖性疾病、意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）及其他漿細胞系統疾病即可診斷。此例患者主要以“頭昏、眼花、胸悶”及IgM升高所致的高黏滯綜合征為臨床表現，該患者查血常規三系減少、血β2-MG及血、尿κ輕鏈明顯升高，免疫固定電泳ELP蛋白、IgM、κ輕鏈陽性。蛋白質電泳ALB降低，ALPHA1、GAMMA升高，因此首先考慮為漿細胞系統疾病（典型病例多發性骨髓瘤），但該患者行骨髓常規卻提示WM可能，為進一步明確診斷，后行流式細胞學免疫表型分析檢查，提示B系淋巴瘤浸潤骨髓。結合患者骨髓常規提示淋巴細胞系及漿細胞均增生，以淋巴細胞系增生明顯，考慮WM。

WM是骨髓中合成單克隆抗體的IgM的漿細胞樣淋巴細胞增生并產生相關的高黏癥狀的一種疾病，常累及骨髓、淋巴結和脾，不表達CD5、CD10、CD23，常表達B淋巴細胞相關抗原如CD19、CD20、CD22、CD79a等；患者臨床常具有血清IgM增多，骨髓中腫瘤細胞包括小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞等。結合本例患者IgM明顯增高，骨髓中淋巴細胞及漿細胞增多，故WM診斷明確。通常臨床疾病的診斷直接影響患者的預后及生存，此病需與多發性骨髓瘤、MGUS、B淋巴細胞增殖性疾病等多種相關性疾病鑒別，從而減少誤診率，并及時治療。IgM型多發性骨髓瘤患者以溶骨性病變、腎功能損害、貧血等臨床表現為主，骨髓中以骨髓瘤細胞（原始或幼稚漿細胞）浸潤，流式細胞學免疫表型分析B淋巴細胞系的抗原CD19、CD20一般陰性，而以異常漿細胞表面抗原CD38、CD138陽性表達為主。MGUS一般無貧血、出血、肝脾淋巴結腫大、高黏滯綜合征等臨床表現，單克隆IgM的增高水平有限（一般小于15 g/L），且常保持多年無顯著變化，其骨髓中是正常形態的漿細胞，漿細胞增多數量有限，但需要指出的是，部分IgM型MGUS多年后可向WM轉化，臨床上診斷WM時需謹慎。

目前，治療WM的方法主要包括血漿置換、放化療及造血干細胞移植，而治療的藥物以核苷酸類藥物、烷化劑、利妥昔單抗、硼替佐米等為主，利妥昔單抗和氟達拉濱治療WM具有良好療效，因此這2種藥物成為美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦的主要治療用藥。本例患者采用的是目前公認的療效較可的RF方案，治療后患者的高黏滯綜合征的癥狀及相關指標明顯改善，說明患者對此方案化療較敏感，但鑒于氟達拉濱有潛在的干細胞毒性及導致二次腫瘤的可能，需結合患者的一般情況選擇合適的治療方案。WM雖為惰性淋巴瘤，但其病程長且難以治愈，因此使患者處于長期無病生存則為臨床醫生及患者所密切關心的問題。目前WM的發病機制仍不非常明確，但近期有相關學者研究發現了該病的致病突變基因MYD88 L265P，該基因突變為促進WM發生的致癌因素，因此MYD88 L265P基因突變的檢測將為WM的診斷、鑒別診斷、靶向治療及預后提供全新的依據。雖然目前對MYD88 L265P基因的檢測手段非常有限，但隨著對該基因的進一步認識，對WM的治療將會有更大的突破。

［1］陳海敏，侯健.myd88 l265p突變與b細胞腫瘤［J］.中國實驗血液學雜志，2014，22（1）：241-244.

［2］付雪，孟小莉，孫玲，等.環磷酰胺聯合氟達拉濱方案以及沙利度胺治療華氏巨球蛋白血癥15例療效分析［J］.中國實用內科雜志，2014，34（3）：297-298.

［3］秦爽，曾雯，王高翔，等.華氏巨球蛋白血癥1例［J］.臨床血液學雜志，2013，26（3）：339-341.

［4］擺姣鳳，白海，王存邦，等.淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥繼發彌漫大B細胞型淋巴瘤1例并文獻復習［J］.西北國防醫學雜志，2015，36（9）：620-621.

［5］王中全，宋改芳，胡溢博.華氏巨球蛋白血癥實驗室診斷與鑒別分析［J］.中國老年學雜志，2013，33（16）：4051-4052.

［6］馮志清，張瑩.淋巴漿細胞淋巴瘤1例［J］.包頭醫學院學報，2011，27 （4）：3.

［7］吳仲林，蔣慧芳.淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥2例及文獻復習［J］.浙江中西醫結合雜志，2014，24（2）：170-172.

［8］侯健，彭利暉.華氏巨球蛋白血癥：循證醫學新進展及共識更新［J］.解放軍醫學雜志，2013，38（9）：705-709.

［9］肖毅，張義成，張東華，等.硼替佐米聯合地塞米松治療華氏巨球蛋白血癥的療效觀察［J］.中國癌癥雜志，2010，20（12）：930-933.

［10］金仙梅，夏大文.輕鏈限制型淋巴漿細胞性淋巴瘤1例［J］.中國老年學雜志，2012，32（6）：1271-1272.

［11］章友康.原發性巨球蛋白血癥及其腎損害［J］.內科急危重癥雜志，2013，19（3）：129-131.

［12］王建寧，候艷秋，張柳波，等.預防性血漿置換聯合利妥昔單抗序貫治療華氏巨球蛋白血癥［J］.現代腫瘤醫學，2014，22（2）：416-419.

［13］Gertz MA，Merlini G，Treon SP.Amyloidosis and Waldenstr?m′s macroglobulinemia［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2004：257-282.

［14］Treon SP.How I treat Waldenstr?m macroglobulinemia［J］.Blood，2015，126（6）：721-732.

［15］陳文明，黃曉軍.血液病學［M］.北京：科學出版社，2012：367-371.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.065

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1009-5519（2016）07-1117-03

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（2016-01-08）