多巴胺受體及其與抑郁癥的相關性研究進展

文　眸綜述，張　偉審校（中南大學湘雅醫學院，湖南長沙410013）

多巴胺受體及其與抑郁癥的相關性研究進展

文眸綜述，張偉審校
（中南大學湘雅醫學院，湖南長沙410013）

受體，多巴胺；抑郁癥；治療結果；綜述

抑郁癥是由多方面原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙［1］。這種不愉快的心境體驗嚴重影響人們的生活質量，具有高發病率、高自殺率、低治療率等特點，尤其在女性及老年男性中較為高發［2-3］。雖然抑郁癥表現復雜，病因、病理機制迄今尚未明確，但隨著分子生物學的進展及神經遞質假說和受體假說的提出，目前抑郁癥在涉及5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）等單胺類遞質系統的功能紊亂和分子水平的異常變化的研究方面已取得了長足進步。針對DA受體研究了一些抗抑郁藥物，但這些治療藥物的治療效果并不顯著或確切。近年來研究表明，藥物治療和心理治療聯合可以更好地改善抑郁癥狀［4］，符合近年來精準醫療趨勢下所強調的個性化醫療模式。現就DA受體研究近況及其與抑郁癥的治療現狀作一綜述。

1　DA受體

DA是經由DA受體介導發揮作用的，該類受體分為5個亞型（D1～D5），這5個亞型在基因調控、分子結構及蛋白功能上均有差異。對于D1、D2受體亞型，人們進行了較為長久和充分的研究，對于D3、D4和D5這3種受體亞型，研究人員正逐漸投入大量關注［5］。

DA受體歸屬7次跨膜G蛋白耦連受體家族，依照其生物化學和藥理學特性，可分為D1樣受體（D1、D5）和D2樣受體（D2、D3、D4），這兩類受體家族通過與不同的G蛋白復合物結合而發揮生物學效應。DA的配體化合物是D1類受體和D2類受體敏感的區分劑，但大多數化合物不能區分同一家族下的受體亞型［6］。近年來，研究人員正應用多種生物進行DA受體配體化合物藥理選擇性的體內研究。缺乏某一特定受體的動物模型可作為單一變量對照以分析該受體的配體選擇性。

動物中樞神經系統、血壓及腎功能調節主要通過D1類受體行使功能。哺乳動物前腦分布最多的DA受體是D1受體，其主要分布于紋狀體、伏隔核和嗅結節［7］，少量分布于Calleja島和下丘腦。另外，在黑質致密部發現有D1配體與其結合，而未探測到該受體mRNA的存在。這一結果提示，D1受體可能是在紋狀體首先合成，然后通過黑質束轉運到黑質［6］。D5受體主要分布在海馬體和下丘腦部位，其與D1受體相比表達局限，且由于高度選擇性的配體尚未發現，要嚴格區分D5受體和D1受體存在明顯的困難［8］。如D1受體拮抗劑 SCH-23390或激動劑SKF-3839對D1受體和D5受體有相同的親和力。

D2受體家族在中樞神經系統中的分布是相互重疊的，但其分布比例在不同的區域會有明顯差異［9］。D2受體是DA受體家族在哺乳動物前腦中含量第2的受體亞型，主要存在區域與D1受體相仿，卻是主動在黑質區有所分布。而且研究發現大多數抗精神病藥物都是作用于該受體亞型而發揮作用的［10］。D4受體是γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經元，調控GABA的傳遞［11］。D4受體存在于大腦皮層和海馬的錐體和非錐體神經元。D3受體主要分布在邊緣系統，目前研究認為其可能與大腦認知和情感活動有關，其蛋白晶體結構將極大地促進其配體的發現［12］。

2　DA系統與信號傳導

傳統觀點認為，腺苷酸環化酶/環腺苷酸/蛋白激酶A（AC/cAMP/PKA）通路是介導DA受體發揮作用的關鍵途徑［13］。黑質致密部、腹側被蓋區和下丘腦是腦內的DA能神經元主要集中區域，其間形成4條主要的DA神經環路［14］：腹側被蓋區—大腦皮層環路，腹側被蓋區—邊緣葉環路，黑質-紋狀體環路及結節——漏斗環路。DA受體屬于G蛋白偶聯受體。經典觀點認為，DA受體對AC活性的影響是其信號轉導中關鍵的步驟，D1樣受體與Gs蛋白偶聯，激活AC并引發cAMP水平升高，后者活化蛋白激酶A（PKA）以磷酸化相應底物啟動生理功能［15］。DARPP-32作為D1受體的底物，其第34位蘇氨酸經PKA磷酸化后，能有效抑制蛋白磷酸酶1，而防止各類底物的去磷酸化［16］。D1受體通過激活cAMP通路而不通過激活磷酸肌醇動員細胞內鈣庫。因此，D1受體的底物DARPP-32可增強AC/cAMP/PKA通路的生理活性。但是對于鉀離子通道及相應電流的產生并無明確的研究結果確定D1樣受體的影響。已證明D1樣受體激動劑通過AMP-非依賴機制增加小雞視網膜細胞的鉀電流，但抑制大鼠紋狀體神經元鉀電流的流動［6］。

D2樣受體都與Gi蛋白偶聯，普遍抑制AC的活動。首先在垂體和紋狀體細胞發現D2受體抑制cAMP水平。D2受體通過偶聯信號通路抑制AC，并可被百日咳毒素阻斷。D3受體在幾個細胞株中抑制內源性cAMP水平，但抑制程度低于D2受體。有研究報道，D4受體抑制視網膜和一些細胞株的cAMP聚集［6］。

除了上述信號傳導途徑，D2受體還涉及調控花生四烯酸（AA）的合成。大鼠紋狀體細胞的D1和D2受體作用相反，當D2受體刺激AA合成時，D1受體抑制其合成［17］。D2受體在大鼠垂體腺細胞通過偶聯G0α抑制Ca2+電流。在大鼠紋狀體膽堿能中間神經元D2受體通過偶聯Giα蛋白減少N-型Ca2+電流，在促黑素細胞的D2受體調控Ca2+通道活動的抑制效應。在一些腦組織（如紋狀體、中腦多巴胺神經元、催乳素細胞、促黑素細胞和NG108-15細胞）通過D2受體的激活調控鉀電流，見表1。

表1　DA受體及其效應通路

除了經典的AC/cAMP/PKA通路外，后續的研究表明，多巴胺受體還有其他的信號轉導通路，包括絲裂原活化蛋白激酶通路、磷脂酶C/三磷酸肌醇（PLC/IP3）通路等。

3　DA受體系統與抑郁癥

較早的研究表明，抑郁癥可能與多巴胺在細胞外水平的低下有關［18］，通過對小鼠研究發現，D3受體缺失導致細胞外DA水平顯著升高［19］。Leggio等［20］在進行強迫游泳實驗中觀察到，D3受體缺失小鼠對抗抑郁藥物的作用更為敏感，提示DA在細胞外水平對抑郁癥的發生、發展及治療的影響。近年來的實驗研究發現，D3受體缺失小鼠在懸尾實驗中經應激處理后的無反應時間與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而野生型小鼠在相同實驗條件下無反應時間有較大改變［21］，提示D3受體缺失小鼠可能因細胞外DA水平升高而具備更好的抗壓能力。另外，有研究人員分別收集雙相情感性障礙患者和健康人的基因，通過統計學分析，發現情感性障礙的發病及轉歸與D3受體基因的多樣性有相關性［22］。

D1受體的密度顯著增加于接受長期應激處理的大鼠邊緣系統，但對于長期接受抗抑郁藥物治療的大鼠D1受體密度有所下降［23］，這說明抗抑郁藥物的靶點之一就是D1受體，證明D1受體參與了抑郁癥的發生和發展。

韁核是連接前腦和中腦的重要中樞，通過對包括DA在內的單胺類神經元的調節而參與抑郁癥的病理機制。抑郁癥發病與外側韁核的激活相關，在動物模型和患者中均可見抑郁伴隨外側韁核的活性增加［24］，其激活主要是通過對DA能神經元活性的抑制［25］。腹側被蓋區主要是DA能神經元。外側韁核的激活可使腹側被蓋區的DA能神經元轉移至前額葉皮質，從而抑制其轉移至伏隔核［26］。在先天習得性無助大鼠模型與對照組比較研究中，外側韁核代謝水平提高60%～70%，而腹側被蓋區的DA能神經元代謝水平則降低了30%［25］。當對外側韁核抑制或定向損毀，則可逆轉抑郁大鼠的病癥［27］。由此提示抑郁大鼠外側韁核的激活抑制了腹側被蓋區的DA能神經元，而引發抑郁癥狀，解除對DA能神經元的抑制使之恢復功能水平則可改善抑郁癥狀。

在信號傳導通路上，G蛋白與心境障礙顯著相關的亞基是GNβ3，其825C/T的多態性被認為是藥物療效靶點［28］。洛利普蘭可激活AC/cAMP/PKA通路，在實驗鼠的行為觀察過程顯示出抗抑郁作用［29］。有研究結果顯示，抑郁癥患者腦內Gsα亞基增加，使AC的活性降低，且用于神經保護和突觸可塑的重要分子Rap-1在患者腦內降低，其激活需PKA或cAMP［30］。另有研究人員在使用抑郁癥患者外周血提取物及尸檢其腦部切片時發現，PKA及蛋白激酶C（PKC）活性低，在重度抑郁及自殺患者中發現PKA和PKC的活性異常低。這些研究結果提示抑郁癥經典信號傳導通路的功能障礙。進一步研究該DA經典通路各個環節與抑郁癥的關聯及抗抑郁藥物的各類靶點將對抑郁癥的病理機制研究和治療有重大意義。

4　與DA受體相關的抑郁癥的治療

由于發病機制尚未充分闡明，抑郁癥的治療是非常棘手的。通常神經刺激性藥物有所療效，但其作用機制尚不清楚，這將不斷促使具有新作用機制藥物的開發。目前用于治療抑郁癥的藥物主要包括三環類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑及選擇性可逆性單胺氧化酶抗抑郁藥、NE及DA再攝取抑制藥等。現有大部分藥物均致力于改變大腦中單胺類神經遞質血清素（5-HT）的水平，其他藥物的神經單胺類靶點還包含腎上腺素和DA［31］。目前在臨床應用的主要藥物有氟西汀、舍曲林等，后者特別適用于女性患者、產后患者及老年抑郁癥患者［32］。舍曲林還可用于腦卒中后抑郁癥狀的治療，因其能增加DA釋放，改善注意力及認知，從而顯著提高卒中后患者神經功能的康復及生活質量［33］。GlaxoWellcome公司在美國上市的Wellbutrin 是DA和NE的再攝取抑制劑，可增加突觸間隙的活性神經遞質濃度，使突觸后細胞活化增強，從而增加DA介導的神經信號傳遞［31］。

循證研究表明，目前抗抑郁藥物僅對不足30%的患者有較為理想的療效，僅通過藥物治療尚不足以滿足患者恢復要求。近年來臨床研究表明，對難以治愈的藥物治療患者輔以認知行為治療（CBT），在一段時間后比單純藥物治療更有效［34］，提示藥物治療聯合心理治療是目前更為理想的治療手段。除了CBT，其他心理治療方法如系統家庭治療、人機關系治療等都有所應用。心理治療更強調個性化治療，為患者量身設計最佳治療方案以達到最大治療效果。這在復雜的醫療環境之下體現了醫療從業者高度的以人為本的思想，反映了美國此前提出的精準化醫療的衛生發展趨勢。但是這種治療受患者個體化因素影響較大，治療過程尚難以系統化，且開展個性化心理治療需要醫生接受專業的心理理論和實踐培訓，以及面臨患者是否愿意敞開心扉等諸多問題，所以尚在不成熟階段。聯合治療模式的倡導和重視，終將推動抑郁癥治療的改變和完善。

5　結　語

無論從病因學、疾病機制、流行病學、臨床現象學還是治療學等方面考慮，抑郁癥都是一種比較復雜的精神疾病，發病原因也包羅萬象，牽涉內因和外因等諸多因素。關于DA受體和抑郁癥的相關性研究較多，但還是遺留下許多問題有待進一步深入研究和明確。抑郁癥與DA系統的關聯十分復雜，還有許多未知領域需要探索。目前研究最多的還是集中在DA的經典通路與抑郁癥的靶向治療上。但隨著研究的不斷深入，二者關系將逐漸揭開神秘面紗。抑郁癥治療的新趨勢將逐漸轉向注重個體化的心理治療聯合藥物治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.026

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（2015-10-21）