雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松治療成人原發(fā)性腎病綜合征meta分析

胡琳弘，汪成瓊，肖　政，楊亦彬△（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：.腎內(nèi)科；.循證醫(yī)學(xué)中心，貴州 遵義563003）

·臨床研究·

雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松治療成人原發(fā)性腎病綜合征meta分析

胡琳弘1，汪成瓊2，肖政2，楊亦彬1△
（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.腎內(nèi)科；2.循證醫(yī)學(xué)中心，貴州 遵義563003）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松治療成人原發(fā)性腎病綜合征（PNS）的有效性與安全性，為臨床治療策略提供依據(jù)。方法系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方、Cochrane、PubMed、Embase及科學(xué)引文索引（SCI）數(shù)據(jù)庫，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，meta分析提取數(shù)據(jù)。結(jié)果（1）共納入6個(gè)RCT，PNS患者共374例，其中試驗(yàn)組190例，對(duì)照組184例，納入研究質(zhì)量一般。（2）療效評(píng)價(jià)：完全緩解［相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=1.23，95%CI（1.01，1.50）］，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；部分緩解［RR=1.08，95%CI（0.79，1.47）］，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；總體療效描述性分析，試驗(yàn)組可能優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（3）生化指標(biāo)：24 h蛋白尿［標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）=-0.95，95%CI（-1.51，-0.38）］，血漿清蛋白［SMD=1.19，95%CI（0.14，2.24）］。（4）納入6個(gè)研究報(bào)道不良反應(yīng)［RR=0.35，95%CI（0.25，0.50）］，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論與單用足量潑尼松比較，雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松治療PNS能明顯提高臨床療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但納入研究質(zhì)量一般，建議臨床慎用。

潑尼松；雷公藤多苷；腎病綜合征；原發(fā)性；Mata分析

原發(fā)性腎病綜合征（PNS）是臨床常見病、多發(fā)病，激素是其首選基礎(chǔ)治療藥物，一般治療中遵循“足量、緩慢減量、長期維持”的原則［1］，但其療程長，且不良反應(yīng)較多，而激素不足量又往往難以達(dá)到治療效果，對(duì)易復(fù)發(fā)、激素依賴、不能耐受激素或某些病理類型的PNS患者常需聯(lián)用細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑［2］，雖療效提高，但可能產(chǎn)生更大毒性反應(yīng)。近年來，有研究采用激素聯(lián)合雷公藤多苷治療PNS，以期提高療效并改善激素不良反應(yīng)，但目前臨床用藥方案多樣化，其療效及安全報(bào)道一致性較差［3］，因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松治療PNS的有效性與安全性，為臨床科學(xué)制訂PNS治療策略提供支持。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索資料來源中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、Pubmed、Embase、科學(xué)引文索引（SCI）及Cochrane，檢年年限建庫至2015年6月。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對(duì)象：PNS患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：①大量蛋白尿（＞3.5 g/d）；②低蛋白血癥（血漿清蛋白小于30 g/L）；③水腫；④高脂血癥；其中前二者為診斷的必備條件，并排除相關(guān)繼發(fā)性腎病綜合征；（2）試驗(yàn)組：雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松［潑尼松始量0.5mg/ （kg·d）；（3）對(duì)照組：足量潑尼松［潑尼松始量1 mg/（kg·d）；（4）結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效［4］，完全緩解（CR）：24 h尿蛋白定量小于0.3 g，血漿清蛋白大于35 g/L；部分緩解（PR）：24 h尿蛋白定量大于0.3 g，但小于3.5 g，或24 h尿蛋白定量比基線水平下降50%。②總體療效，完全緩解+部分緩解。③生化指標(biāo)，24 h尿蛋白、血漿清蛋白。④不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、感染、月經(jīng)紊亂、血壓升高等。（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、非隨機(jī)、會(huì)議摘要、無關(guān)文獻(xiàn)、普通綜述、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)無法應(yīng)用、報(bào)告信息不準(zhǔn)確者。

1.2方法檢索國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫。檢索詞：（中文）雷公藤多苷、雷公藤總苷、雷公藤多甙、雷公藤總甙、雷公藤提取物、腎病綜合征、原發(fā)性腎病綜合征、腎病、隨機(jī)；英文：Tripterygium Glycosides，Tripterygium Wilfordii，Leigongtengduogan，Glucosidorum Tripterygll Totorum，Common Threewingnut Root Extract，Nephrotic syndrome，Nephropathy，NS，Random*，RCT。檢索方法：由2名檢索員獨(dú)立使用主題詞與自由詞結(jié)合計(jì)算機(jī)檢索，輔以手工檢索，盡可能全面收集符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，無語種限制。

1.2.1文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入、排除和質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，篩選與評(píng)價(jià)分歧通過第三方討論解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量。包括：（1）是否使用隨機(jī)方法；（2）是否分配隱藏；（3）是否應(yīng)用盲法；（4）數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否選擇性報(bào)道結(jié)果；（6）其他偏倚。對(duì)上述6項(xiàng)作出“是”（該試驗(yàn)發(fā)生偏倚的可能性最小）、“否”（該試驗(yàn)發(fā)生偏倚的可能性高）及“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚不確定）評(píng)價(jià)。

1.2.2資料提取根據(jù)PICO原則（P：研究對(duì)象，I：干預(yù)措施，C：研究對(duì)照，O：研究結(jié)果）設(shè)計(jì)資料提取表格，提取基本情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan5.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD），二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI可信區(qū)間（95%CI）描述。各研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)使用χ2檢驗(yàn)，如果不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小（I2＜50%，P＞0.1），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有異質(zhì)性（I2≥50%，P≤0.1），則分別使用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型交替進(jìn)行meta分析，若結(jié)果一致性好，則說明無明顯異質(zhì)性來源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析結(jié)果差異大，則放棄meta分析，使用描述性分析研究結(jié)果。

2　結(jié)　果

2.1檢索篩選結(jié)果共檢索到文獻(xiàn)1 470篇，包括CBM 298篇、CNKI 416篇、萬方362篇、維普288篇、Pubmed 33篇、Embase 39篇、SCI 28篇、Cocharane 6篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)918篇、會(huì)議摘要33篇、無關(guān)文獻(xiàn)434篇、綜述24篇，以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)55篇，最終納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究。見圖1。

圖1　文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

2.2納入研究基本特征本研究納入2009～2015年6個(gè)省6個(gè)RCT研究［5-10］，PNS患者共374例，其中試驗(yàn)組190例，對(duì)照組184例。試驗(yàn)組給予雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松，對(duì)照組只給予足量潑尼松。試驗(yàn)組潑尼松始量在對(duì)照組基礎(chǔ)上減半，對(duì)照組潑尼松用法：始量1 mg/（kg·d），8～12周后每1～2周減原用量的10%，減至10 mg/d左右時(shí)維持，維持治療時(shí)間大于6個(gè)月。兩組療程均為1.0～1.5年。01為療效評(píng)價(jià)；02為生化指標(biāo)；03為不良反應(yīng)。見表1。

表1　納入研究基本特征

2.3臨床療效評(píng)價(jià)

2.3.1兩組完全緩解（CR）比較的meta分析PNS 374例中，試驗(yàn)組190例，對(duì)照組184例，研究結(jié)果間同質(zhì)性較好（I2=28%），使用固定效應(yīng)模型，兩組CR率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.23，95%CI（1.01，1.50），P=0.04］。見圖2。

圖2　兩組CR比較的meta分析

2.3.2部分緩解（PR）PNS 374例，試驗(yàn)組190例，對(duì)照組184例，研究結(jié)果間同質(zhì)性好（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型，兩組PR率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.08，95%CI（0.79，1.47），P=0.62］。

2.3.3總體療效PNS 374例，試驗(yàn)組190例，對(duì)照組184例，研究結(jié)果間異質(zhì)性較高（I2=74%），固定效應(yīng)模型分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨機(jī)效應(yīng)模型分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此未進(jìn)行meta分析，以描述性分析納入研究結(jié)果。5個(gè)研究（權(quán)重=82.7%）結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；1個(gè)研究（權(quán)重=17.3%）結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明試驗(yàn)組總體療效優(yōu)于對(duì)照組。證據(jù)提示聯(lián)合用藥治療PNS的總有效率可能優(yōu)于單用足量潑尼松。

2.4生化指標(biāo)

2.4.124 h尿蛋白PNS 264例，試驗(yàn)組135例，對(duì)照組129例，研究結(jié)果間異質(zhì)性較高（I2=78%），但固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果一致性好，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組24 h尿蛋白結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.95，95%CI（-1.51，-0.38），P=0.001］，表明試驗(yàn)組在降低24 h尿蛋白的作用上優(yōu)于對(duì)照組。

2.4.2血漿清蛋白PNS 344例，試驗(yàn)組175例，對(duì)照組169例，研究結(jié)果間異質(zhì)性較高（I2=95%），但固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果一致性好，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組間血漿清蛋白結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.19，95%CI（0.14，2.24），P=0.03］，表明試驗(yàn)組在升高血漿清蛋白的作用上優(yōu)于對(duì)照組。

2.5總不良反應(yīng)PNS 374例，試驗(yàn)組190例，對(duì)照組184例，納入研究中主要描述的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、感染、血糖升高、血壓升高、柯欣綜合征、月經(jīng)紊亂等。結(jié)果間同質(zhì)性好（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.35，95%CI（0.25，0.50），P＜0.000 01］，表明聯(lián)合用藥組可減少總不良反應(yīng)的發(fā)生率。見圖3。

圖3　兩組不良反應(yīng)比較meta分析

2.6發(fā)表偏倚及異質(zhì)性分析本次meta分析納入研究未超過10個(gè)，故未進(jìn)行漏斗圖分析。比較兩組間24h尿蛋白、血漿清蛋白高異質(zhì)性較高，使用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型交替分析結(jié)果一致性較好。兩組總療效存在較高異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型交替分析結(jié)果不一致，考慮可能與納入研究中療效評(píng)價(jià)時(shí)間不完全一致相關(guān)。本次meta分析結(jié)果可靠性及可信度較高，評(píng)估較客觀。

3　討　論

此次評(píng)價(jià)共納入6個(gè)RCT研究，PNS患者共374例，其中試驗(yàn)組190例，對(duì)照組184例。分析表明，試驗(yàn)組雷公藤多苷常用劑量為60 mg/d或1mg/（kg·d），1～1.5年為1個(gè)療程，潑尼松始量為0.5 mg/（kg·d），對(duì)照組潑尼松用法為始量1 mg/（kg·d）（兩組激素減量方法相同）。分析表明兩組CR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組PR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而總體療效合并異質(zhì)性高，判斷為可能提高總體療效，結(jié)果表明雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松的臨床療效優(yōu)于單用足量潑尼松。進(jìn)一步分析表明兩組在改善24 h蛋白尿、血漿清蛋白水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可通過降低24 h蛋白尿，升高血漿清蛋白而提高療效。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，雷公藤在腎臟病研究中具有抑制免疫復(fù)合物沉積、改善毛細(xì)血管通透性、穩(wěn)定腎小球屏障等作用，并能夠有效抑制白介素-2，從而更好地進(jìn)行抗炎癥和抗免疫治療，其療效明顯好于常規(guī)激素治療。納入的6個(gè)研究中，描述的主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、感染、血糖升高、血壓升高、月經(jīng)紊亂等，未見有關(guān)遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)的報(bào)道。分析結(jié)果表明，相對(duì)單用足量潑尼松，雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松治療PNS可降低總不良反應(yīng)的發(fā)生率。但值得注意的是，每個(gè)納入研究所報(bào)道的具體不良反應(yīng)不完全相同，故本研究結(jié)果只針對(duì)總體不良反應(yīng)的發(fā)生率，而未具體得出某一種不良反應(yīng)的發(fā)生差異。總之，在治療PNS方面，雷公藤多苷與潑尼松具有互補(bǔ)性，可以減輕激素應(yīng)用的劑量及不良反應(yīng)。

本次meta分析納入研究的病例數(shù)不多，納入研究的整體質(zhì)量一般，盲法及隨機(jī)等描述不清，影響可信度。大部分合并指標(biāo)同質(zhì)性好，meta分析結(jié)果穩(wěn)定性、科學(xué)性較好，結(jié)果可靠。本研究表明，雷公藤多苷聯(lián)合中等劑量潑尼松比單用足量潑尼松更有助于提高PNS的臨床療效，減少總不良反應(yīng)的發(fā)生。但本次分析納入研究的數(shù)量及質(zhì)量不高，建議臨床慎用，同時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其有效性及安全性。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.028

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1009-5519（2016）04-0555-03

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（2015-11-04）